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Análisis evolutivo de la función reguladora de la Biotina y sus implicaciones para la medicina

Evolutive analysis of Biotin's regulatory function and its implications for medicine

Rafael González Álvarez, Daniel Ortega Cuellar, Armando Hernández Mendoza y Antonio Velázquez-Arellano.
Unidad de Genética de la Nutrición, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e Instituto Nacional de Pediatría

La biotina es una vitamina hidrosoluble requerida por todos los organismos. En mamíferos, esta vitamina sirve como grupo prostético para cuatro carboxilasas: acetil CoA carboxilasa (ACC), piruvato carboxilasa (PC), propionil CoA carboxilasa (PCC) y 3-metil crotonil CoA carboxilasa (MCC). La función de la biotina como grupo prostético de estas enzimas es la captación de CO2, con la formación del intermediario carboxibiotina (Figura 1), para trasferirlo como grupo carboxilo a los sustratos específicos de cada carboxilasa. La unión covalente de la biotina a las carboxilasas es catalizada por la enzima holocarboxilasa sintetasa (HCS), más correctamente denominada biotina proteína ligasa (BPL), mediante una reacción dependiente de ATP que incluye dos pasos. El primero implica la síntesis del biotinil-5-AMP (B-AMP), en tanto que en el segundo paso, B-AMP transfiere la biotina a un residuo específico de lisina localizado en una región altamente conservada de las carboxilasas.
Por otro lado, se ha observado en la rata y células humanas en cultivo, que la biotina desempeña un papel muy importante como reguladora pleiotrópica de la expresión de múltiples genes. Nuestro grupo descubrió que la biotina controla la expresión de la BPL/HCS y de las carboxilasas en mamíferos, hallazgo que fue confirmado y ampliado por Alfonso León del Río. Pero ha sido un enigma el que la biotina sea un regulador pleiotrópico, que afecta la expresión de cientos de genes sin relación aparente con su papel como cofactor de carboxilasas. Entre ellos se encuentran enzimas claves en el metabolismo de azúcares, de entre las cuales la mejor estudiada es la hexocinasa IV de mamíferos, mejor conocida como glucocinasa; presente en hígado y páncreas. Tanto los efectos reguladores de la biotina sobre proteínas relacionadas con su función de cofactor de carboxilasas, como sobre aquellas relacionadas con el metabolismo de glucosa, son mediados por una vía de transducción de señales en la que intervienen el B-AMP (cuyo rol fue descubierto por León del Río), guanilato ciclasa soluble (sGC) y proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG).

Las hexocinasas catalizan el primer paso en la utilización de hexosas en la vía glucolítica. Dado el efecto de la biotina sobre la glucocinasa y a la luz de las observaciones realizadas en la bacteria Rhizobium etli (por Sergio Encarnación y Jaime Mora, del Centro de Ciencias Genómicas) y en la planta Arabidopsis thaliana, hemos propuesto que esta vitamina participe en el control del flujo de carbono en todos los seres vivos. Esta hipótesis se sustenta en la función ya mencionada, de captar carbono del ambiente en forma de CO2 y utilizarlo en las diferentes vías del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Actualmente estamos realizando experimentos para poner a prueba esta hipótesis.

Con objeto de profundizar en la “lógica” de la función reguladora pleiotrópica de la biotina, estamos comparando entre organismos modelo que representan etapas fundamentales de la evolución de los eucariontes: como organismo unicelular, la levadura (Saccharomyces cerevisiae); como multicelular, el gusano (Caenorhabditis elegans); como vertebrado, el pez cebra (Danio rerio) y como ejemplo de mamíferos, la rata (Rattus norvergicus). El leitmotiv de nuestro proyecto es el bien conocido dictum de Theodosius Dobzhansky, “nada en Biología es comprensible sino a la luz de la Evolución”. La estrategia experimental consiste en aportar al medio de cultivo/alimento distintas cantidades de biotina (deficiente, control y suplementado) y estudiar los efectos de dichas cantidades de biotina sobre los transcriptomas, proteomas y metabolomas (en colaboración con el doctor Sergio Encarnación) en estas especies filogenéticamente distantes. Para después integrar los resultados con enfoques de la biología de sistemas, como se muestra en la Figura 2 de la página 7.

En esta primera etapa del proyecto hemos demostrado (manuscrito en preparación) que la función reguladora pleiotrópica de la biotina reportada en mamíferos, está también presente en organismos evolutivamente más antiguos como el pez cebra (Danio rerio) y el nemátodo C. elegans, y que en ambos, al igual que en mamíferos, esta vitamina induce la expresión de la BPL y una de las varias hexocinasas, justamente la que tiene mayor homología con la glucocinasa (hexocinasa IV) de mamíferos. Además, hemos descubierto que en estas dos especies, al igual que en la rata y en células humanas en cultivo, el mecanismo subyacente es la vía de señalización sGC-PKG. En contraste, hemos encontrado efectos en sentido contrario en Saccharomyces cerevisiae, un eucarionte unicelular menos complejo.

Estos resultados indican que la red de regulación de la biotina es muy antigua, muy probablemente habiendo estado presente en el antepasado común de estos metazoarios, desde hace aproximadamente 500 millones de años. El que a pesar del enorme tiempo transcurrido, en el que seguramente ha sufrido innumerables mutaciones, la selección natural ha conservado casi intacta a tal red de regulación en líneas filogenéticos tan distintas, indica que es esencial para la sobrevivencia. Resulta altamente probable que las mutaciones que se generen de nuevo en esta vía tendrán efectos fenotípicos muy graves, por lo que es muy probable que este tipo de mutaciones subyagan en diversas enfermedades humanas en que ocurren alteraciones en el flujo de carbono, por ejemplo, en padecimientos respiratorios, cardíacos y hematológicos, así como en diabetes, obesidad o alteraciones en el metabolismo de ácidos grasos. Por ello, parte de nuestras investigaciones están dirigidas a la búsqueda de aplicaciones diagnósticas, terapéuticas y profilácticas de nuestras pesquisas básicas. Z

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, enero de 2007.

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