Lost your password?
Are you a new user?

El lado amable del DIABLO

The DEVIL's Kind Side

Jorge Meléndez Zajgla, Instituto Nacional de Cancerología

La apoptosis es un tipo de muerte celular activo definido de manera morfológica por la condensación del citoplasma, la fragmentación del núcleo y el desensamblado de la célula en los denominados cuerpos apoptósicos, que poseen organelos más o menos intactos. Estos cuerpos apoptósicos son fagocitados por células profesionales o vecinas, lo que, en la mayoría de las veces, impide una reacción inflamatoria. La investigación de esta área ha presentado un crecimiento exponencial en los últimos años, pasando de ser un hallazgo poco apreciado en muestras patológicas, a una de las áreas de investigación más exploradas en la mayor parte de las enfermedades humanas. A pesar de la elucidación de las cascadas principales que llevan a este tipo de muerte, existen todavía grandes lagunas.
Una de éstas es la manera en que la célula integra las señales dañinas que vienen del exterior o interior, con el fin de tomar la decisión de relajarse, detenerse y repararse o, en un caso desesperado, cometer el máximo sacrificio fraternal y suicidarse. Esta decisión no la toma, como podría esperarse, el núcleo de la célula, sino el corazón energético de la misma, la mitocondria. Me causa gran inquietud el hecho de que este organelo, producto evolutivo de una antigua simbiosis, haya adquirido este poder de decisión. Sin embargo, quizá por mi visión genocéntrica, siento alivio al recordar que este trabajo mitocondrial se encuentra a su vez, regulado por una serie de proteínas codificadas en el núcleo. Entre éstas destaca la proteína denominada DIABLO, localizada entre las dos membranas de la mitocondria. Además del nombre, por demás cautivador y muy adecuado, dada su capacidad para inducir muerte celular, me he interesado en los últimos años en esta proteína debido a su demostrada capacidad para regular la apoptosis, utilizando sólo cuatro de sus 239 aminoácidos, los cuales ni siquiera son los primeros. Después de un estímulo apoptósico, en el que las proteínas de la familia de Bcl-2 se pusieron de acuerdo para permitir su liberación (y la de algunos de sus compañeros como el citocromo c) de la mitocondria, DIABLO se une a un grupo de proteínas denominadas IAPs (proteínas inhibidoras de apoptosis), las cuales, como se podría esperar, inhiben a las caspasas o enzimas ejecutoras de la apoptosis. La unión de DIABLO permite la liberación y activación completa de las caspasas y la inducción de muerte. Esto parecería una historia completa; sin embargo, existen diversos aspectos que requieren un análisis más profundo. En particular, se sabe que los niveles de esta proteína modifican la sensibilidad a apoptosis en diversas células, por lo que la regulación de su expresión podría proveernos de uno de los mecanismos encargados de establecer los umbrales de cada tipo celular a cada estímulo nocivo. En nuestro grupo hemos encontrado que la cascada de transducción mediada por el AMP cíclico es clave para mantener los niveles de expresión basales e inducidos en las células. Esto posee una importancia adicional, debido a que un grupo de tumores del cervix sobreexpresa DIABLO, probablemente por una activación constitutiva de esta vía de señalización. Sin embargo, estas pacientes, en vez de tener buen pronóstico, como se podría esperar dado a que en un mundo ideal la mayor sensibilidad a apoptosis debería redundar en una mejor respuesta a la terapia, recáen más rápido. Buscando algunas de las razones para este efecto, en nuestro grupo, encontramos que DIABLO, al igual que en las referencias históricas, tiene más de una cara, lo que se manifiesta por la producción de un grupo de isoformas creadas por splicing alternativo. Estas isoformas podrían tener funciones adicionales o incluso antagónicas, lo cual explicaría nuestros resultados en cáncer de cervix. Dada la localización en la parte apical de la cascada de muerte, siempre tuvimos la inquietud de conocer si DIABLO, similar a su contraparte mitológica, contaba con un mecanismo de control para su liberación. Para este fin buscamos algún modelo en el que su liberación fuera, de manera incomprensible, bloqueada sin causa aparente. En este caso encontramos que una IAP, la survivina, entra a la mitocondria específicamente después del daño al ADN y su unión bloquea la liberación de DIABLO, posiblemente por la formación de un complejo demasiado grande para salir por los poros apoptósicos. Esto crea un equilibrio en el DIABLO bloquea la función de las IAPs fuera de la mitocondria, pero es bloqueado por una IAP (survivina) dentro de la misma. Los niveles particulares y localización de ambas proteínas dictan por ende un equilibro, el cual decidirá el fin último de la célula. Ninguna intención cósmica o religiosa en esto último.

Deseo agradecer a Vilma Maldonado, Gisela Ceballos, Moisés Martínez, Magali Espinosa y Abril Arellano, por sus discusiones y todo su trabajo en esta área.

Bibliografía

1. Arellano-Llamas A, García FJ, Pérez D, Cantu D, Espinosa M, De la Garza JG, Maldonado V, and Meléndez-Zajgla J. High Smac/DIABLO expression is associated with early local recurrence of cervical cancer. BMC Cancer 2006; 6: 256.
2. Espinosa M, Cantu D, Lopez CM, De la Garza JG, Maldonado V, and Melendez-Zajgla J. SMAC is expressed de novo in a subset of cervical cancer tumors. BMC Cancer 2004; 4: 84.
3. Martinez-Velazquez M, Melendez-Zajgla J, and Maldonado V. Apoptosis induced by cAMP requires Smac/DIABLO transcriptional upregulation. Cell Signal 2007; 19: 1212-1220.
4. Ceballos-Cancino G, Espinosa M, Maldonado V, and Melendez-Zajgla J. Regulation of mitochondrial Smac/DIABLO-selective release by survivin. Oncogene 2007;

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas , noviembre de 2007.

The following comments are owned by whomever posted them. This site is not responsible for what they say.

Need help?

LiveZilla Live Help

 

Currently online

Error in PHP Block. Function, phpblock_anon_whosonline, does not exist.

 Visitors & Countries

Since 24-04-12 -Site Statistics

Connect & Share