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Desarrollo de una prueba para distinguir infecciones de VPH que derivarán en cáncer, de las que no lo harán

Test development to distinguish HPV infections that will evolve into cancer, from the ones that will not.

Premio a las mujeres mexicanas inventoras e innovadoras: emisión “Julieta Fierro” 2007 en el área de Innovación en el ámbito académico o de investigación.

Guelaguetza Vázquez, Laboratorio de Oncología Genómica, CMN S XXI, IMSS.


Uno de los principales problemas de salud de hoy día, y desde hace varios años el cáncer, que en la actualidad es reconocido como una enfermedad multifactorial, con un componente genético importante. A este respecto, Vogelstein ha comentado que para la transformación de una célula, se necesita un mínimo de seis alteraciones en genes asociados a cáncer como son los oncogenes y genes supresores de tumor, entre otros.

A nivel mundial, cada año se diagnostican más de 450 mil casos de carcinoma invasor del cuello del útero (CaCU), lo que resulta en 250 mil muertes. Pese a ser una enfermedad teóricamente prevenible, el CaCU es la segunda causa más común de cáncer en mujeres (después del cáncer de mama) y la quinta forma más frecuente de cáncer, con una prevalencia estimada de 1.4 millones de casos. En el año 2003 se estimaron aproximadamente 13 mil nuevos casos y 4 mil muertes en los Estados Unidos de Norteamérica. En México, el CaCu es la primera causa de muerte por cáncer, responsable de 12 fallecimientos diarios. El CaCU se asocia a una infección por virus de papiloma humano (VPH), y su principal forma de transmisión es sexual. A la fecha se han identificado más de 150 tipos virales, con dos grupos importantes: los VPH de bajo poder oncogénico y los VPH de alto poder oncogénico, que en el ser humano infectan las mucosas. En nuestro país las instituciones de salud registran miles de casos anuales, lo que genera un gasto aproximado de 150 mil pesos por paciente, sin contar los tratamientos paliativos.

Las primeras etapas del desarrollo de CaCU consisten en la aparición de lesiones precursoras llamadas neoplasias intraepiteliales, que van desde las de bajo grado (LIBG) hasta de las de alto grado (LIEAG). Desde la infección por VPH hasta el carcinoma invasor (pasando por las lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado), el proceso dura en promedio una década. Un aspecto importante, pocas veces considerado, es que no todas las mujeres infectadas y con lesiones tempranas llegan a desarrollar CaCu, ya que aquellas con LIEAG (el tipo de lesión detectada por la prueba tradicional de Papanicolau o Pap), menos del 10 por ciento tienen riesgo de evolucionar a carcinoma invasor.

Nuestro grupo ha trabajado desde hace más de 15 años en la obtención de la huella génica del CaCU, tomando en consideración el papel relevante de la infección por VPH. Gracias al advenimiento de las nuevas tecnologías, el estudio de esta neoplasia se realiza ahora desde otra perspectiva. Como modelo de estudio para definir inicialmente cuáles son las alteraciones a nivel de DNA y, en segunda instancia, cuáles son las alteraciones a nivel de RNA, se utilizaron líneas celulares derivadas de cáncer de cérvix.

Hasta el momento contamos con pruebas como citología exfoliativa o papanicolau, captura de híbridos y detección del marcador p16; las cuales pueden ser utilizadas de manera rutinaria en instituciones y laboratorios. Desafortunadamente, estas técnicas no son infalibles y aún no es posible definir con precisión qué pacientes evolucionarán hacia la etapa invasora. Esto lamentable resulta en el sobretratamiento de mujeres, lo que afecta su economía, salud y entorno familiar, ya que ante la imposibilidad de distinguir cuáles desarrollarán carcinomas invasores, la mayoría de las instituciones y de los médicos tratantes realizan resección cervical en casi todas las citologías positivas por Pap o por colposcopia. Este es, no obstante, un mal necesario para evitar que 10 por ciento de las mujeres con estos resultados desarrollen la letal enfermedad. Así, conjuntando esto con las nuevas tecnologías, en 2001 decidimos diseñar una estrategia que pudiera responder a alguno de los problemas antes mencionados.

En este contexto iniciamos la búsqueda de marcadores de expresión con base estadística en CaCU y en tejido sin lesión ni infección por VPH, utilizando la tecnología de microhileras (microarrays) de expresión en gran escala. Dadas las características del estudio, se procuró tener el apoyo multidisciplinario que requiere un proyecto de genómica en cualquier institución nacional o internacional. La oportunidad de colaboración con diferentes expertos en el área, como biólogos moleculares, microscopistas, patólogos, clínicos, bioinformáticos, matemáticos, genómicos e inmunólogos; hicieron posible la realización de este proyecto de oncogenómica. Para ello fue indispensable aprender y entender que dependiendo de la pregunta realizada, es la estrategia y el análisis a seguir.

Una de las primeras tareas fue determinar qué genes se modifican en su expresión (transcritos diferencialmente expresados) en tejidos infectados por VPH y su contraparte, sin VPH. Así, se obtuvieron más de mil transcritos como marcadores potenciales. Otro objetivo inicial fue identificar los genes implicados en procesos de invasión y metástasis, expresados diferencialmente en células tumorales y normales, con más de 500 candidatos potenciales. El tercer objetivo fue identificar los genes diferencialmente expresados entre los dos tipos más comunes de VPH de alto riesgo (VPH16 y 18) como marcadores de la enfermedad para cada tipo viral. Sólo pudimos definir menos de 10 genes, lo que interesantemente sugiere que ambos tipos virales desarrollan procesos semejantes dentro de la transformación celular. Estos resultados, son parte de mi tesis doctoral, dentro del Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas de la UNAM, los cuales han contribuido a la consolidación del Laboratorio de Oncología Genómica del CMN Siglo XXI del IMSS, junto con otras herramientas genómicas, desarrolladas por otros estudiantes del mismo programa de doctorado, aplicadas al estudio del proceso de carcinogénesis, todos bajo la tutela de Mauricio Salcedo, jefe del citado laboratorio.

Otro de los objetivos de nuestro grupo ha sido desarrollar una nueva logística para el estudio integral de las neoplasias, considerando los tres niveles de macromoléculas celulares: DNA, RNA y proteínas, considerando también la posibilidad de utilizar los recursos obtenidos en potenciales patentes, además del desarrollo de aplicaciones prácticas a partir de estudios de ciencia básica. Así, uno de los productos obtenidos en estos estudios (marcadores de invasión y metástasis) obtuvo primer lugar en el área de Innovación en el ámbito académico o de investigación, en el “Premio a las Mujeres Mexicanas Inventoras e Innovadoras: emisión Julieta Fierro 2007”, patrocinado por el Instituto Nacional de las Mujeres, con la colaboración del Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial, el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, la Academia Mexicana de Ciencias y el Instituto Politécnico Nacional.

Se sabe en otros tipos de cáncer, que las células malignas expresan proteínas necesarias para el proceso invasor. Con base en ello y en nuestros estudios de CaCu, identificamos que las enzimas metaloproteasas (MMP) 11, 12 y la catepsina F, se expresan en tejidos del cérvix desde las etapas tempranas de CaCU, sólo en aquellas pacientes que evolucionarán a cáncer invasor. Así, esta técnica permite distinguirlas de aquellas pacientes cuyas lesiones no representan riesgo de cáncer.

Esta prueba de ninguna forma desplaza las pruebas convencionales como son el Pap, la colposcopía y la biopsia, ni las actuales vacunas contra la infección de VPH. Por el contrario, es complementaria con los procesos de rutina, lo cual permite distinguir a las pacientes con riesgo de cáncer.

Viendo a futuro, la aplicación del producto permitiría disminuir en un mínimo de 50 por ciento el número de procedimientos quirúrgicos que se realizan para prevenir el CaCU, disminuyendo los costos y molestias a las pacientes, además de abrir la capacidad de atención a pacientes que por falta de recursos institucionales no son atendidas en la actualidad. El único obstáculo que se ha presentado en el desarrollo del proyecto es la escasez de recursos, razón por la cual el producto aún no se encuentra en el mercado, y lo que nos ha llevado a buscar nuevos financiamientos y apoyos con patrocinadores que crean en su potencial aplicación.

Una estrategia para lograr nuestro objetivo es la de desarrollar dos pruebas basadas en el mismo principio: la detección de moléculas predictivas tempranas –una de ellas fácilmente utilizable en forma directa por la misma paciente (tipo auto-toma)–, la cual podría ser distribuida en regiones rurales, para identificar a mujeres con riesgo, que así podrían acudir a su clínica u hospital más cercano, y otra prueba, –de confirmación–, que se realizaría en el laboratorio clínico para ser utilizada por el médico tratante.

La incursión de nuestro laboratorio en la innovación tecnológica y el desarrollo de propiedad intelectual, genera nuevas líneas de investigación, que han derivado en el desarrollo de otros productos con utilidad dentro del área de la biomedicina.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, Junio de 2007.
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