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Identificación de un nuevo gen para la obesidad y la diabetes tipo 2 en la población mexicana

Team identify new gene for obesity and type II diabetes in Mexican population

Samuel Canizales Quinteros, Unidad de Medicina Genómica y Biología Molecular, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ)-Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM


La variante R230C del gen ABCA1 exclusiva de las poblaciones nativas americanas o con componente amerindio

La obesidad y las enfermedades relacionadas con ella: diabetes, dislipidemias, síndrome metabólico, entre otras; son patologías complejas y heterogéneas, resultado de la interacción tanto de factores genéticos como ambientales. Debido a que se conoce poco sobre los factores genéticos que predisponen al desarrollo de estas enfermedades, mi grupo de investigación ha estudiado diversos genes que pudieran participar en el desarrollo de la obesidad y co-morbilidades asociadas, en colaboración con los doctores Teresa Tusié del IIB-UNAM–INCMNSZ; Carlos A. Aguilar Salinas, del INCMNSZ; Marta Menjivar, de la Facultad de Química de la UNAM y Maricela Rodríguez, del Centro Médico Siglo XXI del IMSS.

La variante R230C del gen ABCA1 podría afectar el eflujo de colesterol en las células b pancreáticas, activando un mecanismo de lipotoxicidad por acumulación de colesterol y disminuyendo los niveles de insulina secretada.

De los genes estudiados a la fecha, los resultados más interesantes se han obtenido con el transportador de colesterol ABCA1, el cual fue analizado por Teresa Villarreal Molina como parte de su tesis de doctorado, y los datos obtenidos fueron recientemente publicados en la revista Diabetes (2007, Feb 07, on-line db06-0905). En dicho estudio se identificó una variante, posiblemente funcional (R230C), del gen del transportador ABCA1, el cual tiene un papel fundamental en la modulación de los niveles en suero de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y en la regulación de la homeostasis intracelular del colesterol. La variante R230C se encontró asociada no sólo a concentraciones bajas de HDL-C, sino también y de manera independiente, a un mayor riesgo de obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (DT2) de inicio temprano –diagnosticada antes de los 45 años–. De manera interesante, el riesgo de diabetes aumentó casi ocho veces cuando el paciente fue obeso. Es importante mencionar que el gen ABCA1 se expresa abundantemente en adipocitos, pero poco se sabe de su función en este tipo celular y de su participación en el desarrollo de la obesidad. Por otra parte, es bien sabido que la obesidad causa un aumento en los niveles de ácidos grasos libres, lo que conlleva a la presencia de lipotoxicidad asociada a la resistencia a la insulina, que eventualmente es causa de deficiencia en la secreción de esta hormona. Sin embargo, en un modelo de ratón deficiente de ABCA1 en las células  pancreáticas, el grupo del doctor Michael Hayden de la Universidad de British Columbia observó una acumulación de colesterol en estas células, además de una disminución en la secreción de insulina. Estos hallazgos sugieren que la acumulación de colesterol en los islotes pancreáticos es un nuevo e importante mecanismo de lipotoxicidad asociado a la diabetes. Es por ello que esta variante (R230C) posiblemente funcional, podría involucrar distintos mecanismos asociados al incremento del riesgo a la DT2, ya sea afectando la función de las células  del páncreas y/o de los adipocitos.

Se ha sugerido que la susceptibilidad genética de la población mexicana para el desarrollo de la obesidad y la diabetes probablemente esté relacionada a su componente amerindio. Considerando esta hipótesis, es importante mencionar que la variante R230C parece ser exclusiva de poblaciones amerindias o con componente amerindio, como es el caso de los mexicanos mestizos. Lo anterior se sugiere debido a que la variante R230C no ha sido encontrada en ninguna de las poblaciones previamente estudiadas (africana, europea, china y sudasiática). Esta variante fue reportada por primera vez en tres individuos Oji-Cree con niveles bajos de HDL-C. Se encontró una alta frecuencia de la variante R230C en seis grupos amerindios de México (Mayas, Purépechas, Teenek, Mazahuas, Tarahumaras y Yaquis), sugiriendo que esta variante surgió posiblemente en los primeros humanos que cruzaron el estrecho de Bering y que su alta frecuencia en la población amerindia se pudo deber a alguna ventaja selectiva. A este respecto y con base en la hipótesis de James V. Neel (1962), se podría especular que aquellos individuos con la variante R230C, pudieron almacenar calorías en forma de grasa durante los tiempos de abundancia y sobrevivir periodos prolongados de hambruna. Por lo que la selección natural llevaría a una mayor frecuencia de este genotipo “ahorrador” en aquellas poblaciones que de manera intermitente pasaban por periodos de hambruna severa.

Debido a la frecuencia elevada de la variante R230C (33 por ciento) y el alto riesgo que confiere al desarrollo de diabetes de inicio temprano y obesidad, consideramos que puede tener relevancia epidemiológica. Es por ello que hemos iniciado diversos estudios para valorar el efecto de la dieta, ejercicio y respuesta a distintos tratamientos farmacológicos en los pacientes diabéticos obesos y no obesos con y sin la variante R230C, lo cual podría contribuir no sólo al conocimiento de la fisiopatología de la diabetes y la obesidad, sino también a la identificación de posibles nuevos blancos terapéuticos, así como la adecuación de los tratamientos actuales. Por otra parte, el potencial uso de esta variante como un marcador genético de riesgo para el desarrollo de obesidad y diabetes, requerirá de estudios prospectivos que permitan evaluar la capacidad de predicción de la variante R230C en el desarrollo de estos padecimientos, lo cual ayudará en la identificación de posibles mecanismos de prevención de estas enfermedades.

(Con información publicada en Diabetes. 7 Feb 2007, on-line)


Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, abril de 2007.
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