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Papel del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B) en la inmunidad y autoinmunidad

Role of transforming growth factor beta (TGF-β) in immunity and auto-immunity

Seminario Institucional de Richard Flavell, Jefe de la Sección de Inmunología de la Universidad de Yale
Gloria Soldevilla, Departamento de Inmunología, IIB-UNAM.


Existen evidencias de que ciertos factores genéticos tienen un impacto en la susceptibilidad a desarrollar enfermedades autoinmunes, principalmente a causa de ciertos alelos del Complejo Principal de Histocompatibilidad . Sin embargo, además de la base genética, deben participar factores ambientales, tales como infecciones y otros, que induzcan una activación inicial que finalmente pueda llevar a la autoinmunidad. Por otro lado, y puesto que se ha demostrado que todos los individuos poseen células (linfocitos) T y B autoreactivas circulantes, deben existir mecanismos activos de “regulación” que eviten el desencadenamiento de estas enfermedades.

En días pasados, Richard Flavell, jefe de la Sección de Inmunobiología de la Universidad de Yale, Connecticut, USA, impartió el seminario de la Sociedad Mexicana de Inmunología, titulado “Regulación de la inmunidad y la autoinmunidad por células y citocinas”.

El doctor Flavell, describió una de las líneas de investigación que ha desarrollado en su laboratorio en los últimos años, enfocada a intentar entender el balance entre la tolerancia inmunológica y las enfermedades autoimmunes y, en concreto, la participación de una citocina crucial en la regulación de estos procesos, denominada Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF-.

Dentro de los mecanismos de regulación de la respuesta inmune existen citocinas como el TGF-, que media efectos pleiotrópicos (múltiples) en distintas células. Este factor es capaz de afectar positivamente la quimiotaxis de monocitos, la proliferación y bloquear la presentación de antígenos por parte de las células especializadas (CPA) para esta función. Desde 1992, se pudo demostrar que TGF- es una molécula indispensable para mediar la supresión inmune activa, tal como se demostró en el ratón Knock-Out (KO) para TGF- 1 [2], que presentó un síndrome autoimmune agudo que le ocasionaba la muerte a las 3-4 semanas, debido a una infiltración masiva de linfocitos a los órganos vitales, incluso a una edad en la que el sistema immune del ratón no se ha desarrollado por completo. Para entender cómo la ausencia de este factor lleva a un fenotipo tan agresivo, fue necesario contestar a ciertas preguntas: ¿Qué células producen el TGF-? ¿Sobre qué células ejerce sus funciones? ¿A través de qué mecanismo TGF- previene la autoinmunidad? En los últimos años, el grupo del doctor Flavell ha contribuido de manera muy importante a responder algunas de estas interrogantes.

En el año 2000 Gorelik y Flavell investigaron el papel del TGF- en la inmunidad tumoral, mediante la generación de un ratón transgénico en el que los linfocitos T no eran capaces de responder a TGF- [3], cuando la producción de este factor era normal. La transducción de señales en respuesta a TGF- depende de su interacción con pares de receptores con actividad de cinasa en residuos de serina/treonina. La cascada de señalización se inicia cuando el ligando se une al receptor Tipo II, para reclutar al receptor Tipo I, induciendo su fosforilación. Una vez fosforilado, el receptor recluta a las proteínas efectoras intracelulares R-Smad, que son fosforiladas por el receptor I y se asocian con otra Smad (co-Smad) para entrar al núcleo celular y actuar como factores de transcripción, regulando la expresión de distintos genes blanco. Para bloquear específicamente la vía dependiente de Smad, los investigadores generaron un ratón transgénico que tiene un receptor de TGF- tipo II, sin el dominio de cinasa para serina y treonina y, por tanto, incapaz de inducir fosforilación (CD4dnTGF-RII). En este mutante, el TGF- se une al receptor Tipo II, pero debido a su incapacidad para fosforilar al receptor Tipo I, no permite la activación de las Smads. Este receptor inactivo se expresó tanto en linfocitos T CD4 como CD8 pero demostró su incapacidad para inducir la fosforilación de Smad-2 y de funcionar inhibiendo la proliferación de linfocitos T o la diferenciación de células T citotóxicas. De esta manera, los ratones desarrollaron inflamación exacerbada del colon, de manera similar a la enfermedad de Crohn o a la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), que conduce a la muerte en un periodo de tres meses. Los ratones desarrollaron también autoinmunidad sistémica debida a la activación de linfocitos B. Con estos experimentos, Flavell y su grupo demostraron además, que la respuesta inflamatoria exhacerbada de estos ratones es debida a la activación de células T de memoria efectora, capaces de producir grandes niveles de Interferon gamma (IFN-).

De manera opuesta, el TGF- pudiera estar involucrado en prevenir una respuesta efectora contra las células tumorales. Por ello, la predicción sería que si se implantan tumores en los ratones, donde los linfocitos T no pueden ser suprimidos por TGF- , éstos serán capaces de destruirlos. En efecto, Gorelik y colaboradores demostraron [4] que los ratones transgénicos CD4dnTGF-RII no desarrollaron tumores (en dos modelos, timoma murino El-4 y melanoma B16/F10), y que para que la respuesta antitumoral fuera eficiente, las células CD8 debían expresar el receptor dominante negativo, para que el tumor que produce grandes cantidades de TGF- no pudiera afectarlas.

Los investigadores se interesaron también en el estudio del papel de TGF- en la ateroesclerosis. Utilizaron para ello los ratones deficientes en Apolipoproteínas E (ApoE ko), condición que los hace muy susceptibles a desarrollar la enfermedad. La arteriosclerosis es resultado de un proceso inflamatorio en el que los linfocitos T juegan un papel importante; así, mientras que ratones sin linfocitos T son más resistentes a desarrollar la enfermedad, la transferencia de linfocitos T de los ratones ApoE -KO a ratones silvestres, ocasionó rápidamente la enfermedad. Para evaluar la participación del TGF- en esta respuesta inflamatoria, se hicieron cruzas del ratón CD4dnTGF-RII con el ApoE-KO observándose una exacerbación de la ateroesclerosis, comparadas con el ApoE-KO [5]. Estos experimentos demostraron que los linfocitos T son normalmente regulados por el TGF- y que, cuando éste no puede mediar su señal, los linfocitos son más agresivos y patogénicos.

Otra de las enfermedades de interés en las que está involucrado TGF- , es la diabetes mellitus tipo I. En ella, se da una destrucción de los islotes pancreáticos, específicamente de las células beta productoras de insulina. El grupo de Flavell demostró que TGF- también tiene un papel regulador del proceso autoimmune. Para ello, generaron ratones que podían encender el gen de TGF- de manera condicional en el islote [6]. De manera interesante, demostraron que un solo pulso de TGF- en el islote, prevenía la diabetes, a través de la expansión de células T reguladoras CD4+CD25+ dentro de dicha estructura.

Uno de los marcadores que definen mejor a los linfocitos T con función reguladora, es la expresión del factor de transcripción Foxp3. En efecto, la ausencia de este factor, induce un síndrome autoimmune en humanos, denominado IPEX (“immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked”) o bien, autoinmunidad multi-órgano específica en el ratón (ratón “Scurfy”). En un intento para entender el papel de los linfocitos T reguladores en el control de las respuestas autoinmunes, recientemente, el grupo del doctor Flavell, publicó en la revista Nature (2007; 15;766-70) resultados sobre experimentos en un ratón en el que la expresión del gen Foxp 3 se puede regular negativamente de manera condicional [7]. De esta manera, pudieron demostrar que la disminución de la expresión de Foxp 3, disminuía la función reguladora de los linfocitos T reguladores, convirtiéndolos en células efectoras y causando enfermedad. La importancia de estos hallazgos estriba en que plantean posibles mecanismos moleculares que podrían estar involucrados en la etiopatología de muchas enfermedades en los humanos.

Bibliografía:
1. Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006;24:99-146.
2. Shull MM, Ormsby I, Kier AB, et al. Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease. Nature. 1992;359(6397):693-9.
3. Gorelik L, Flavell RA. Abrogation of TGFbeta signaling in T cells leads to spontaneous T cell differentiation and autoimmune disease. Immunity. 2000;12(2):171-81.
4. Gorelik L, Flavell RA. Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-beta signaling in T cells. Nature Medicine. 2001;7(10):1118-22.
5. Robertson AK, Rudling M, Zhou X, Gorelik L, Flavell RA, Hansson GK. Disruption of TGF-beta signaling in T cells accelerates atherosclerosis. J Clin Invest. 2003;112(9):1342-50.
6. Peng Y, Laouar Y, Li MO, Green EA, Flavell RA. TGF-beta regulates in vivo expansion of Foxp3-expressing CD4+CD25+ regulatory T cells responsible for protection against diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(13):4572-7.
7. Wan YY, Flavell RA. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression. Nature. 2007;445(7129):766-70.
Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, abril de 2007.
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