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Células troncales neurales adultas, regeneración neuronal y enfermedad de Parkinson: a dos años de su inicio

Adult neural stem cells, neuronal regeneration and Pakinson’s disease: two years since the beginning

Gabriel Gutiérrez Ospina*, Julieta Mendoza Torreblanca y Esperanza Meléndez Herrera, IIB-UNAM


El proyecto “Células Troncales Adultas, Regeneración Neuronal y Enfermedad de Parkinson” forma parte del Programa de Investigación Multidisciplinaria de Proyectos Universitarios de Liderazgo y Superación Académica (IMPULSA). Este programa universitario está destinado a fomentar el desarrollo de proyectos ambiciosos y de largo alcance enfocados a la resolución de problemas prioritarios para el país, a través de enfoques interdisciplinarios. Así el proyecto IMPULSA 02, como es conocido técnicamente, pretende proveer de información que nos permita, a través del uso de las células troncales neurales adultas, diseñar medidas terapéuticas que ayuden al restablecimiento de las funciones neurológicas motoras, en modelos animales murinos que semejan a la Enfermedad de Parkinson, uno de los males neurodegenerativos más frecuentes en nuestro país. De hecho se estima que uno de cada cuarenta mexicanos está en riesgo de padecer esta enfermedad.


Figura 1A. Fotomicrografía que muestra la zona subventricular de un rata con lesión de la sustancia negra en la que se observan a los núcleos (tinción verde) de los neuroblastos marcados con bromodeoxiuridina, un compuesto que permite identificar a las células que se han multiplicado. Nótese que algunos de estos neuroblastos presentan marca para la proteína tiroxina hidroxilasa (tinción roja), lo que sugiere que se están diferenciando hacia células dopaminérgicas. B. El gráfico muestra el patrón de activación eléctrica en el tiempo (milisegundos; ms), medida en milivolts (mv), en respuesta a la inyección de corriente de una célula doblemente marcada para bromodeoxiuridina y tiroxina hidroxilasa. Este patrón es característico de las células dopaminérgicas. Foto: cortesía de los doctores Bargas, Drucker y Hernández, IFC,UNAM.

Existen Células troncales en el cerebro adulto

Durante años se había considerado que las neuronas en el tejido nervioso adulto eran insustituibles. Sin embargo, estudios realizados en diversas especies de animales muestran que esta idea es incorrecta. Existen en el cerebro adulto, células denominadas troncales, capaces de multiplicarse y dar origen a células precursoras de neuronas, llamadas neuroblastos. Estos neuroblastos se desplazan de sus zonas de origen –una de las cuales se conoce con el nombre de zona subventricular (ZSV)– hacia distintas regiones del cerebro. Aunque en condiciones normales los neuroblastos originados en la ZSV migran predominantemente hacia el bulbo olfatorio, se ha mostrado que bajo condiciones patológicas, lo hacen hacia las zonas lesionadas. Dicha habilidad nos hace pensar que podrían ser utilizadas para reparar el cerebro cuando sufre lesiones de distinta índole.

La autorreparación cerebral parece limitada, por lo que es necesario investigar los procesos que controlan la multiplicación, migración y diferenciación de las células troncales neurales adultas.

Con base en lo descrito en el párrafo anterior, uno podría preguntarse sobre la utilidad de investigar la autorreparación cerebral dado que es un proceso que parece estar ocurriendo de manera natural. Este cuestionamiento se responde con el hecho de que aunque “el cerebro enfermo hace intentos por autorrepararse”, estos son generalmente insuficientes. Por ello, el proyecto intenta estudiar los procesos e identificar los factores a nivel celular y molecular, que participan en el control de la multiplicación, migración y diferenciación de las células troncales neurales y de los neuroblastos derivados de ellas. La idea es, con base en la información obtenida, tratar de instrumentar medidas que permitan aumentar el número de precursores disponibles para asegurar un abasto adecuado, dirigir el desplazamiento de dichos precursores hacia las zonas de interés, y promover su diferenciación en neuronas de los tipos requeridos en dichas zonas.

Los avances…

Las lesiones de la sustancia negra inducen la diferenciación dopaminérgica de los precursores neurales en la zona subventricular

A lo largo de los pasados dos años, los grupos encabezados por José Bargas, René Drucker y Arturo Hernández, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM, desarrollaron una serie de experimentos que nos han permitido mostrar que la lesión de la sustancia negra, uno de los núcleos cerebrales que se lesionan y conducen a la enfermedad de Parkinson, seguida o no de transplantes de células derivadas de médula suprarrenal, y sujetas o no a estimulación magnética, incrementa la proliferación de los precursores neuronales en la zona subventricular. Algunos de estos neuroblastos parecen no migrar y diferenciarse en la zona subventricular dando origen a numerosas células que contienen la enzima tirosina hidroxilasa, la cual participa en la síntesis de dopamina. En una elegante serie de estudios publicados recientemente, se mostró que estas células poseen características electrofisiológicas similares a las de las neuronas dopaminérgicas, liberan dopamina y establecen contactos sinápticos con neuronas del núcleo caudado.


Figura 2. Con el objeto de mostrar si los precursores neurales de la zona subventricular del cerebro adulto (región circulada en A) eran capaces de diferenciarse en neuronas, dichos precursores fueron transplantados en mesencéfalos embrionarios cultivados de 10.5 días de gestación (región circulada en B). Bajo estas condiciones se mostró que, efectivamente, las células precursoras neurales adultas con capaces de generar neuronas (célula teñida en verde dentro de la zona circulada en B) cuando son expuestas a ambientes celulares adecuados. Foto: Cortesía del Dr. Luis Covarrubias, I BT, UNAM.

Los precursores neuronales derivados del cerebro adulto tienen una gran capacidad para dar origen a neuronas cuando se encuentran en ambientes permisivos

Con relación al potencial de diferenciación de las células troncales neurales obtenidas del cerebro adulto, el grupo encabezado por Luis Covarrubias, del Instituto de Biotecnología, ha obtenido datos que indican que estas células, cuando son aisladas y expandidas in vitro, pierden su capacidad para generar neuronas. Esta situación hace suponer que, in situ, el cerebro adulto posee elementos (por ejemplo: Notch) que favorecen el compromiso de los precursores neurales para dar origen a neuronas, y que los procedimientos de expansión in vitro de las poblaciones troncales neurales no será la ruta para allegarse números suficientes de células con potencial neurogénico para ser implantadas en los pacientes afectados por la Enfermedad de Parkinson.

Parecen existir zonas neurogénicas adicionales a las ya caracterizadas en el hipocampo y en el ventrículo lateral

Una pregunta que surge reiteradamente cuando se trabaja en el campo de la neurogénesis adulta es si existen diversas zonas neurogénicas a lo largo del eje ventricular o si dichas zonas sólo se restringen a sitios especiales del cerebro. Hasta hace algunos años, la respuesta parecía ser que las zonas neurogénicas en el cerebro adulto tienen una ubicación discreta. Sin embargo, estudios recientes parecen contradecir esta última idea. En trabajos realizados por Julieta Mendoza y Gabriel Gutiérrez, del Instituto de Investigaciones Biomédicas, se ha mostrado la existencia de células troncales neurales a lo largo de la ruta migratoria que conduce a los neuroblastos originados de la zona subventricular hacia el bulbo olfatorio. Estas células troncales no originan cualquier tipo de neurona in situ, sino que parecen estar comprometidas para dar origen predominantemente a las interneuronas bulbares, conocidas como periglomerulares. Se sabe que la mayor parte de los precursores neuronales derivados de la zona subventricular dan origen a neuronas granulares bulbares. En conjunto estos hallazgos sugieren que las células troncales localizadas en distintas regiones podrían estar comprometidas para dar origen a linajes neuronales específicos, por lo que el uso de células troncales neurales obtenidas de una sola región para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas pudiese ser inapropiado.

Proteínas pertenecientes a la familia de las semaforinas podrían regular la migración y diferenciación de los neuroblastos, a través de fomentar su interacción con vasos sanguíneos.

Uno de los problemas centrales en los estudios de regeneración neuronal central se relaciona con la capacidad que se posee para hacer llegar a los neuroblastos a las zonas lesionadas. Es por ello que los estudios realizados por Esperanza Meléndez y Gabriel Gutiérrez, se enfocaron a estudiar el papel de algunas moléculas que fueran capaces de modular la migración de los precursores neuronales. Dichos estudios sugieren que la semaforina 3A, una molécula ampliamente estudiada como reguladora del crecimiento axonal, pudiese controlar la migración y diferenciación de los neuroblastos a través de modular la formación y remodelación de los vasos sanguíneos a lo largo de las rutas de migración.

Proteínas de la familia de las semaforinas proveen de guías de navegación a los axones de las neuronas dopaminérgicas de la substancia negra

Para reconstituir una vía neural, se requiere conducir a los axones de las neuronas de interés hacia los blancos adecuados para que restablezcan las conexiones correspondientes. Debido a que uno de los objetivos del proyecto es tratar de lograr la reconexión de la vía dopaminérgica lesionada en los pacientes que sufren enfermedad de Parkinson, es indispensable estudiar los mecanismos y los factores que subyacen a la “construcción” de esta vía. El grupo encabezado por Alfredo Varela, del Instituto de Neurobiología, ha tomado este reto. En trabajos recientes, mostraron que las regiones pretectal y estriatal del cerebro embrionario ejercen una acción de atracción sobre los axones de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. El efecto de atracción observado parecer ser ejercido por la semaforina 3C. La semaforina 3A promueve el crecimiento de las aferentes dopaminérgicas y la semaforina 3F repele a las mismas. Estas observaciones sugieren que las semaforinas proveen a los axones dopaminérgicos de claves de navegación y de control de su crecimiento.


Figura 3A. Fotomicrografía que ilustra la colocalización (tinción amarilla) de semaforina-3A (tinción verde) con los procesos de los astrocitos (tinción roja) en los sitios de migración de los neuroblastos. B. Fotomicrografía que muestra la ausencia de marca para semaforina-3A (tinción verde) en los neuroblastos migratorios (tinción roja). Foto: Cortesía de los Doctores Meléndez y Gutiérrez-Ospina.IIB, UNAM.

El mensaje…

Con lo anteriormente referido esperamos que, al final de la lectura , el lector no solamente reflexione sobre los logros y avances obtenidos en el proyecto a dos años de su inicio, sino también sobre las bondades que tienen los modelos interdisciplinarios de investigación, cualquiera que sea el área que se explote. Los grandes avances metodológicos y del conocimiento logrados en el proyecto IMPULSA 02 a lo largo de dos años, no hubieran sido posibles sin la participación de expertos en diversas áreas. Es por ello que, en este año, nuevamente el comité de evaluación externa, constituido por Kjell Fuxe, del Instituto Karolinska, en Estocolmo, Suecia; David Riddle, de la Wakeforest University en Carolina de Norte, Estados Unidos y, Gonzalo Solís Maldonado, del Hospital Ángeles del Pedregal, México, brindó su voto de confianza a nuestro grupo, constituido por académicos de la Facultad de Medicina, los Institutos de Biotecnología, de Fisiología Celular, de Neurobiología y de Investigaciones Biomédicas y a nuestra comunidad, para proseguir y renovar el esfuerzo visionario y generoso cobijado por la iniciativa IMPULSA para fomentar la investigación multidisciplinaria entre los universitarios. Seguramente habrá quien piense que existen una infinidad de cosas que podrían ser corregidas y mejoradas en este esfuerzo. Es muy posible que el crítico tenga razón. Sin embargo, les aseguramos que cruzarse de brazos no es la solución y que el esfuerzo ha valido y vale la pena.

* Coordinador Académico del proyecto.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, Junio de 2007.
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