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Descenso testicular y criptorquidia

Undescended testicles and Cryptorchidism

Rosa María Vigueras, Julio Cesar Rojas, Horacio Merchant y Norma Moreno
Departamento de Biología Celular y Fisiología

Durante la evolución de los mamíferos, los testículos han asumido una posición progresivamente baja, con relación al ovario, colocándose fuera de la cavidad abdominal. El testículo esta ubicado en etapas embrionarias en el abdomen y posteriormente se desplaza hacia el escroto. En posición abdominal está suspendido por dos ligamentos uno que une la pared abdominal a la gónada, llamado ligamento suspensor craneal (LSC) y el otro que conecta el testículo y el epidídimo al piso del escroto denominado gubernáculo. El sitio exacto y la estructura del escroto varía entre las especies, pero en todas, el escroto mantiene al testículo a una temperatura de 1.5 a 2.0 oC por debajo de la corporal. Esta localización es esencial para que se desarrolle una espermatogénesis normal, así como una función epididimal óptima.

Fig. 1 A.-Corte histológico del gubernáculo en donde se aprecia el ligamento y el bulbo gubernacular, en esta última porción se aprecian fibras de músculo estriado (flecha). B.-Bulbo gubernacular de una rata durante el descenso testicular inguinoescrotal. La inmunoflurescencia detectó la presencia de receptores para andrógenos en los fibroblastos (flechas rojas) y ausencia de estos en las fibras de músculo estriado (flechas azules).  C-. Micrografía electrónica de un fibroblasto del bulbo gubernacular durante el descenso testicular en donde se aprecia colágena semidigerida (flecha).

La criptorquidia, o testículo no descendido,  es una patología que consiste  en la  falla del testículo para descender hacia el escroto. Es común y de gran trascendencia en urología pediátrica, debido a su frecuencia y a las consecuencias que sobre la fertilidad se derivan de esta enfermedad. La incidencia en niños es de 2.6 por ciento al nacimiento, cifra que se incrementa en niños prematuros hasta el 30 por ciento; la criptorquidia disminuye a causa del descenso espontáneo en ambas poblaciones, al 0.8 por ciento al año de edad. Los testículos criptorquídicos tienen mucho mas riesgo de malignidad que los  normalmente descendidos. La probabilidad de que un paciente criptorquídico desarrolle tumor testicular es de 7.3 a 9.7 veces mayor que en la población masculina general.

El descenso de los testículos, en el ser humano y en otras especies como la rata, es un evento complejo, mediado por factores tanto hormonales como anatómicos, que se relacionan con el desarrollo del gubernáculo, el proceso vaginal, el canal inguinal, los vasos espermáticos y el escroto. Se ha propuesto que el descenso testicular se presenta en dos fases denominadas transabdominal e inguinoescrotal. En la primera el testículo se desplaza hacia la zona inguinal y en la segunda fase hacia el escroto. La primera fase del descenso testicular en el humano se presenta entre las semanas 8 a 17 y en la rata en el día 15.5 de la gestación. La segunda fase ocurre entre la semana 26 a 32 de la gestación y en la rata en los primeros 21 días postnatales.

Se ha propuesto que una de las estructuras con mayor participación en el descenso  de los testículos es el gubernáculo. En el predominan células mesenquimatosas, fibras de colágena, músculo estriado y una matriz rica en glicosaminoglicanos (Fig. 1A). Para que el descenso testicular se lleve a cabo es necesario que el gubernáculo presente cambios morfológicos de crecimiento (fase transabdominal) y de regresión (fase inguinoescrotal). Ambos procesos parecen estar bajo diferentes mecanismos de regulación.

El crecimiento gubernacular ocurre durante la fase transabdominal, justo antes del descenso testicular y consiste en un aumento en el tamaño de esta estructura, dado por una proliferación celular, síntesis de glicosaminoglicanos y de ácido hialurónico. Este proceso se lleva a cabo por la participación del factor asociado a la insulina-3 (lNSL3), y es indispensable ya que inicia la dilatación del canal inguinal y del escroto, permitiendo el libre paso del testículo a través de ellos. Los andrógenos no tienen una participación directa, aunque se dice que controlan la regresión del ligamento suspensor craneal para el desprendimiento del testículo y la pared abdominal para su posterior desplazamiento hacia el escroto.


Fig. 2
A.- Núcleo motor del NGF marcado con DAPI. B.- Núcleo motor del NGF de la imagen A
marcado por inmunofluorescencia para el receptor de andrógenos. C.-Núcleo motor del NGF
marcado con DAPI. D.-Núcleo motor del NGF de la imagen C marcado por inmunofluorescencia
para CGRP. E.-Núcleo sensitivo del NGF marcado con DAPI.F.- Núcleo sensitivo del NGF marcado
por inmunofluorescencia para el CGRP.

Durante el descenso testicular inguinoescrotal el gubernáculo tiene un papel importante, aunque su participación no ha sido del todo dilucidada. Se ha demostrado que durante esta fase se incrementa la actividad de la fosfatasa ácida, la densidad celular y la concentración de colágena. En el gubernáculo se remueve la matriz extracelular y este culmina como un tejido fibroso que mantiene pegado el testículo con el escroto, después del descenso. El ligamento del gubernáculo tiende a acortarse y se incorpora al bulbo.  La falla en la regresión gubernacular puede impedir el descenso normal del testículo. Este proceso está bajo el control de la testosterona en donde también se ha propuesto que participa la presión abdominal.

Fig. 3 Esquema que representa el mecanismo de acción de la testosterona (T) en el descenso testicular: Directa sobre los fibroblastos gubernaculares (1); Indirecta sobre las neuronas del núcleo motor del NGF (2), y estas a su vez regulan de alguna forma la liberación del CGRP producido por el núcleo sensitivo del NGF(3).

Durante el descenso testicular inguinoescrotal, que en la rata ocurre en etapas postnatales, se ha propuesto que el gubernáculo permite el desplazamiento del testículo y eversión del bulbo gubernacular. Se ha aceptado que esta fase depende de los andrógenos y no se presenta en animales con deficiencia experimental de esta hormona. En seres humanos con completa resistencia a los andrógenos, el gubernáculo permanece alargado y no ocurre este proceso.

Actualmente no se ha definido si la acción de los andrógenos es directa o indirecta sobre el gubernáculo, aunque se sabe que hay receptores para andrógenos en las células gubernaculares, tanto de la rata como del ser humano. En el laboratorio demostramos que los fibroblastos del bulbo gubernacular de la rata son las únicas células que presentan receptores para andrógenos durante el descenso inguinoescrotal (Fig. 1B). Estos fibroblastos se han observado asociados a colágena semidigerida sugiriendo un papel en la involución de la matriz de mucopolisacáridos (Fig. 1 C).

La posibilidad de que los andrógenos actúen vía indirecta, sobre el gubernáculo, fue considerada después de impedir el descenso inguinoescrotal al seccionar el nervio genitofemoral (NGF) debido a la denervación del músculo gubernacular. Se ha sugerido que este daño puede bloquear algún proceso que está bajo control de los andrógenos, suponiendo que éstos actúan vía el NGF. Se ha demostrado en el ser humano que las lesiones en la región espinal L1 a L2, sitio donde se localiza el núcleo del NGF, se puede asociar con criptorquidia.

Al estudiar la segunda fase del descenso testicular y utilizando una técnica de marcaje retrógrado del NGF e  inmunocitoquímica, hemos identificado receptores para andrógenos en las células que componen al núcleo motor del NGF (Fig. 2 A, B). También demostramos que las células inmunoreactivas al péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en el núcleo motor es mínima (Fig. 2 B, C) comparado con el núcleo sensitivo del mismo NGF (Fig. 2 E, F). Por lo tanto, proponemos al núcleo sensitivo como el responsable de la producción y liberación del CGRP estimulado de alguna forma por los andrógenos y con ello la respuesta del músculo gubernacular para producir el descenso. El CGRP se ha identificado en las terminaciones nerviosas de uniones neuromúsculares y se sabe que aumenta la contracción del músculo estriado y gubernáculo.

Proponemos que la testosterona induce la segunda fase del descenso testicular por actuar tanto directa como indirectamente sobre el gubernáculo. La presencia de fibroblastos inmunoreactivos al RA en el gubernáculo sugiere la participación directa de la testosterona en la involución del tejido conjuntivo y de forma indirecta posiblemente actúe sobre las motoneuronas del NGF. Estas células a su vez, modulan la liberación de CGRP de las neuronas del núcleo sensitivo.



Fig. 4
A, B y C.- Cortes semifinos del testículo de rata de diferentes condiciones experimentales:
A, control sano; B, criptorquídico  sin administración de alopurinol y C, criptorquídico con
administración de alopurnol. Se observa un menos grado de daño histopatológico en el testículo
de ratas criptorquídicas con administración de alopurinol. (T) espermátidas, (S) espermatocitos,
(G) espermatogonias, (Se) células de Sertoli y (V) vacuolas. D, E y F.- Determinación de células
apoptóticas mediante la técnica de TUNEL en testículos de rata de diferentes condiciones experimentales.

D, control sano; E criptorquídico sin administración de alopurinol y F criptorquídico con administración
de alopurinol. Se observa  un mayor número de células apoptóticas en testículos criptorquídicos sin
administración de alopurinol. (Flecha: células apoptóticas).

Se sabe que la criptorquidia experimental en la rata tiende a incrementar la peroxidación lipídica, lo cual es un signo de alteraciones en el balance entre sistemas antioxidantes y generación de ERO. Las ERO causan daño al tejido por diversos mecanismos que incluyen daño al DNA y peroxidación lipídica, y puede llevar a cambios degenerativos como la apoptosis o necrosis. Se propone que los niveles de ERO en el testículo criptorquídico son elevados y una de las vías de generación es la de la xantin-oxidasa, por lo que estudiamos la función que tiene el alopurinol (inhibidor competitivo de la vía xantin-oxidasa). Encontramos que el alopurinol administrado a ratas criptorquídicas reduce la muerte por apoptosis y las alteraciones histopatológicas (Fig. 4). z   

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, Marzo del 2008.

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