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Estudian enfermedades genéticas asociadas a la disminución de biotina

Scientists are studying genetic diseases associated to lower levels of biotin

El grupo de investigación del doctor Alfonso León del Río, del Departamento Biología Molecular y Biotecnología del Instituto de Investigaciones Biomédicas estudia a nivel molecular, enfermedades genéticas asociadas con la disminución de los niveles de biotina y los mecanismos por los cuales esta vitamina modifica la expresión genética en células humanas.
En el Seminario institucional “Altruismo tisular y reprogramación metabólica: origen paleolítico de enfermedades del siglo XXI”, el investigador mencionó que la biotina es una vitamina del complejo B, la  cual es hidrosoluble y puede afectar el patrón de expresión genética en células humanas.  Esta característica esta asociada a algunas de las manifestaciones mas graves de enfermedades humanas como la deficiencia de biotinidasa, deficiencia de holocarboxylasa sintetasa y la enfermedad de ganglio basal.

Explicó que la biotina es conducida hacia el interior de la célula por el  transportador multivitamínico dependiente de sodio (SMVT, por sus siglas en inglés), una vez en el interior, la biotina es trasformada por la enzima holocarboxilasa sintetasa (HCS) en su forma activa que es el adenilato de biotina, de esta manera puede unirse a cinco carboxilasas, las cuales catalizan reacciones clave en procesos tan importantes como gluconeogénesis, catabolismo de amino ácidos y síntesis de ácidos grasos. 

El doctor León del Río señaló que su línea de investigación sobre la función de la biotina y la HCS derivó del estudio de pacientes afectados por deficiencia múltiple de carboxilasa (DMC), quienes presentan mutación en el gen de la HCS por lo que sintetizan la biotina  deficientemente, provocando una mala biotinilación y la activación de carboxilasas afectando seriamente la homeostasis metabólica.

Señaló que los pacientes con DMC tienen una serie de manifestaciones clínicas  como alopecia, dermatitis periorificial, hiperamonemia y acidosis láctica, y si no son diagnosticados o reciben tratamiento oportunamente  pueden caer en coma y fallecer. El tratamiento, dijo, consiste en administrar al paciente concentraciones farmacológicas de biotina para restablecer la actividad de las carboxilasas que antes no podían ser biotiniladas.

Para entender las bases moleculares de la DMC, el grupo científico del doctor León del Río diseñó una estrategia para clonar el gen del la HCS que consistió en elaborar una biblioteca de cDNA humano en fagos para infectar una la cepa de E.coli (Bir A 104), la cual posee una mutación en el gen que es homólogo de la  HCS.

Afirmó que la idea del experimento era que al infectar éstas células con fagos, aquellas bacterias mutantes que recibieron una copia del gen de la HCS restablecerían la biotinilación. También usaron un péptido que tenía la secuencia de una de las carboxilasas humanas para demostrar que la actividad que contenía el cDNA podía reconocer tanto la enzima bacteriana como la enzima humana y con ello se identificaron varios cDNA que codificaban para la HCS humana.

A partir de estos antecedentes, León del Río inició un estudio para conocer el efecto de la biotina sobre la expresión de estos genes, para ello tomó como modelo una línea de hepatoma humano, las células fueron incubadas en un medio con biotina en diferentes periodos de tiempo (de uno a 15 días) y se observó que el RNA de todas las enzimas, involucradas en la utilización de biotina disminuye conforme pasan los días.

Al incubar células de enfermos con DMC en un medio libre de biotina se observó que había una disminución de los niveles de RNA de la HCS. Posteriormente aumentaron las concentraciones de biotina a fin de saber qué pasaba con los niveles de RNA y se observó que en células normales a concentraciones muy bajas de biotina, estas células responden aumentando los niveles de RNA de manera muy eficiente. Sin embargo, las células de los pacientes con DMC aunque muestran un aumento en el RNA es mucho más lento y requiere de aproximadamente 100 veces más biotina para incrementar los niveles de RNA como las células normales.

Para entender cómo disminuyen los niveles de biotina y la consecuente baja en la expresión de  genes HCS, SMVT y carboxilasas, que son esenciales para la supervivencia del organismo y el mantenimiento de la homeostasis metabólica, León del Río usó un modelo animal con deficiencia de biotina que desarrolló el grupo del doctor Antonio Velásquez, quien además le facilitó muestras de tejidos para medir los niveles de RNA mensajero de los genes que participan en la utilización de biotina en diversos órganos como hígado, riñones y músculo.

El grupo de investigación encontró que en un medio libre de biotina, los niveles de las células de  RNA disminuyen de manera importante y que la biotinasa no fue afectada por la deficiencia de biotina. En el cerebro, a diferencia de los órganos periféricos, la deficiencia de biotina no afectó los niveles de RNA, lo que hace suponer que el cerebro está protegido contra la deficiencia de esta vitamina.

Para explicar ésta protección del cerebro, el doctor León del Río propuso un mecanismo al que denominó “mecanismo altruista para la utilización de biotina en el cerebro”. En este señala que en un estado de alimentación normal, dijo, hay suficiente biotina en el plasma, lo cual facilita un suministro  a todos los tejidos resultando en la expresión de la activación transcripcional de todos lo genes que se requieren para utilizar biotina, pero cuando la biotina es limitante, por una mala nutrición o deficiencia de biotina por ayuno, los niveles de la vitamina en el plasma disminuyen y como parte del mecanismo altruista, la expresión de todos estos genes (RNA, SVMT, de las carboxilasas y de la HCS) en hígado, riñón y músculo, disminuye también y por ende la utilización de biotina, para dejarla disponible para el cerebro.

Otra enfermedad asociada a la deficiencia de biotina que estudia éste grupo de investigación es la de ganglio basal, la cual se manifiesta hasta los cinco u ocho años de edad, y el cuadro clínico se compone de distrofia muscular, problemas motores y de coordinación ocasionando invalidez. Diversos estudios reportan que este padecimiento es ocasionado por la destrucción del ganglio basal del cerebro. Mencionó que un paciente con esta enfermedad fue tratado con dosis farmacológicas de biotina y se obtuvieron buenos resultados. De ahí que el daño al tejido cerebral se puede prevenir con esta vitamina, la cual es capaz de reprogramar el metabolismo de las células.

Mencionó que existe otra reprogramación que se denomina metabólica, la cual se presenta cuando el organismo durante su desarrollo en el útero, recibe señales del medio ambiente como por ejemplo lo nutritivo o no  de la  dieta. Si el embrión o feto recibe las señales adecuadas el metabolismo no se altera, pero si la madre padece desnutrición durante el embarazo el metabolismo se reprograma y estos individuos se vuelven muy eficientes para almacenar grasas (síndrome metabólico), desarrollan resistencia a la insulina y se les reducen algunos órganos como el hígado y el bazo.

Finalmente, el doctor León del Río dijo que algunos nutrientes son importantes en la reprogramación metabólica y si no están presentes en niveles adecuados durante el desarrollo embrionario, pueden desencadenar  enfermedades en la edad adulta. “La leche materna está enriquecida con biotina, por ello las madres que están lactando deben tener una alimentación adecuada para que no haya deficiencia no sólo de biotina sino de otras vitaminas que también son importantes en la dieta, concluyó. Pável Álvarez

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, julio del 2008.

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