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Descubrimiento del gen feminizante, un elemento clave para la diferenciación sexual

Discovery of the feminizing gene, a key element for human sexual differentiation

Horacio Merchant Larios, Departamento de Biología Celular y Fisiología, IIBM,-UNAM.

Desde los experimentos clásicos de Alfred Jost en Francia durante la década de los cincuenta, quedó establecido que dos factores producidos en el testículo fetal son responsables de la diferenciación sexual en los mamíferos. Al castrar fetos de conejo ‘‘in útero’’, Jost encontró que todos los fetos se diferenciaron como hembras, sugiriendo que el desarrollo del sexo femenino ocurre por ‘‘default’’, es decir de manera pasiva o constitutiva.Alrededor de 40 años después, un grupo internacional en Londres, identificó al gen SRY como el factor que inicia la expresión de una cascada de genes conducente a la diferenciación del testículo y con ello, a la diferenciación fenotípica del sexo masculino. Mutaciones en el gen SRY o su translocación al cromosoma X, provocaron la reversión sexual de individuos XY (machos) o XX (hembras), respectivamente. A partir de entonces, un creciente número de genes relacionados con la diferenciación del testículo han sido descritos, aunque en la mayoría de los casos el mecanismo molecular que explica su función permanece desconocido.

Por otra parte, el avance en la identificación de los genes involucrados en la diferenciación del ovario ha sido más lento, tal vez por considerarse su supuesto papel ‘‘pasivo’’ en la diferenciación sexual del individuo. Sin embargo, el hecho de que al castrar fetos, como lo hizo Jost, o alterando la expresión del gen SRY, los machos genéticos se desarrollen como hembras, indica que al menos en los mamíferos, el sexo predominante es el femenino. Es decir, sin la expresión del SRY durante un periodo crítico del desarrollo de la gónada embrionaria (24 h en el ratón), ésta se transforma en ovario y el feto continúa su desarrollo como hembra sin importar su sexo genético (XX o XY). Resulta evidente entonces, que el ‘‘programa’’ básico para el desarrollo sexual del feto en los mamíferos ¡es femenino!

En términos de genes involucrados en la diferenciación sexual, tanto los experimentos de castración fetal hechos por Jost, como las mutaciones del SRY que bloquean la diferenciación del testículo, demuestran que los machos poseen todos los genes feminizantes y sin embargo, el ‘‘programa’’ de expresión genética, es canalizado hacia el fenotipo masculino por la señal transitoria emitida por el SRY presente sólo en los machos (en el brazo corto del cromosoma Y). Un gen importante, compartido por los dos sexos es el SOX9 perteneciente a la misma familia del SRY. Durante el desarrollo gonadal, el SOX9 se expresa apenas unas horas después que en la gónada de los machos se expresa el SRY. La proteína SOX9 aparece en las células precursoras de Sertoli iniciándose un complejo proceso de interacciones celulares que llevan a la formación del testículo a partir de la gónada indiferenciada.

Un reciente descubrimiento hecho por un grupo franco-italiano en Roma, representa una importante contribución para la comprensión del proceso de diferenciación sexual en humanos, en particular, y en mamíferos en general (Parma P. et al. Nat Gen, Octubre 2006, on line). Los investigadores estudiaron tres casos de reversión sexual en dos familias con propensión a padecer hiperqueratinosis palmoplantar (HQP) y carcinoma escamoso (CE) de la piel. Al tratarse de familias con alta consanguinidad, el hallazgo de reversión sexual sugirió la posibilidad de una mutación en algún gen recesivo, cuya función se manifestaba en estado homocigótico. Efectivamente, al emprender una laboriosa investigación empleando diversos marcadores genéticos para ubicar el sitio de la mutación, en dos individuos de una de las familias, se ubicó la mutación en una región de 15 Mb que contiene aproximadamente 190 genes. Al secuenciar cada uno de los genes, se identificó la mutación en el gen 90, correspondiente al gen R-spondin1 (RSPO1). Se trata de la inserción de una guanina en el exón 5 que provoca un desplazamiento de 10 aminoácidos del codón ‘‘stop’’, con lo que se eliminan todas las isoformas normales de la proteína RSPO1. En un individuo de la segunda familia estudiada con reversión sexual y similar fenotipo, se encontró una deleción de 2,752 bp en la región donde se ubica RSPO1 con lo que se refuerza la idea de que se trata del gen responsable de la reversión sexual y los padecimientos HQP y CE.

Las mutaciones de RSPO1 provocan la reversión sexual en individuos con genotipo XX, quienes en contraste con su fórmula cromosómica, desarrollan un fenotipo masculino. Para tratar de explicar el probable mecanismo, Parma et al. emplearon al ratón como modelo. Encontraron que el gen Rspo1 se expresa en la gónada fetal en los dos sexos al inicio del desarrollo. Sin embargo, coincidiendo con la diferenciación sexual, Rsop1 incrementa su expresión en los ovarios y la disminuye en los testículos, en proporción inversa al gen Sox9, responsable de la diferenciación testicular.

A nivel molecular sabemos que las isoformas de RSPO1 pueden actuar como proteínas secretadas en forma parácrina. Probablemente participen con proteínas de la familia Wnt en la estabilización de la â-catenina. Los datos preliminares de Parma et al. permiten especular que células de tipo fibroblástico secretan Rsp1 que induce la diferenciación normal de queratinocitos en una ventana crítica del desarrollo. La mutación del gen explicaría los padecimientos de la piel y la propensión al carcinoma de los individuos afectados. Sin embargo, la comprensión de lo que ocurre en la gónada fetal responsable de la reversión sexual, está todavía muy lejos de completarse.

La combinación de genes que actúan como factores de transcripción y factores parácrinos (interacciones celulares mediadas por factores químicos dentro del mismo tejido u órgano), con vías de señalización intracelular, son la base del desarrollo armónico de cada uno de los órganos que integran al organismo. La carencia de una proteína como RSPO1 pone de manifiesto la complejidad del problema del desarrollo. Por un lado sólo la piel de las plantas de los pies y manos se ve afectada. En tanto que en la gónada, su ausencia no afecta el desarrollo normal del testículo (los individuos XY con la mutación son fértiles). Los ovarios en cambio, no pueden desarrollarse de acuerdo con su genotipo XX y siguen el camino hacia testículos. Como el gen ‘‘maestro’’ de la masculinidad (Sry) no existe en las hembras, parece evidente que la carencia de RSPO1 en un momento crítico del desarrollo gonadal, desencadena el programa completo de masculinización a partir de la expresión del Sox9 en la gónada bipotencial transformándola en testículo.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, diciembre de 2006.
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