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El Conocimiento de un cotransportador unidireccional de yodo, abre nuevas perspectivas en el tratamiento del cáncer

Konwledge of a new iodide symporter opens new perspectives in cancer treatment

Seminario de Nancy Carrasco, de la Yeshiva University

Una tercera parte de la población mundial padece bocio debido a la falta de yodo en su dieta, necesario para sintetizar las hormonas tiroideas. Esta carencia, que ha sido solucionada en parte con la simple adición de yoduro a la sal comestible, constituye sin embargo un problema de salud pública para el 38 por ciento de los habitantes del planeta, principalmente en Asia Central y África, quienes viven en riesgo de padecer trastornos por deficiencia de yodo (IDD). Hoy en día, 655 millones de personas sufren bocio, mientras que 43 millones padecen retraso mental por la falta de yodo.

Glándula tiroides

La doctora Nancy Carrasco, del Departa-mento de Farmacología Molecular, del Albert Einstein College of Medicine de la Yeshiva University, estudia el transporte a través de las membranas biológicas, con énfasis en las relaciones estructura/función de las proteínas de membrana. Un tema principal de su investigación es el estudio del cotransportador unidireccional (symporter) de sodio/yodo (NIS), una glicoproteína membranal muy importante, que cataliza el transporte activo del yodo al interior de la tiroides, la glándula mamaria durante la lactancia, las glándulas salivales y el estómago.

NIS acumula yoduro en contra de su gradiente de concentración mediante un proceso que requiere energía que no se genera por hidrólisis de ATP sino por el movimiento de los iones de sodio a favor de su gradiente de concentración. “Sabemos que hay mucho más sodio afuera que adentro de la célula, y este gradiente se establece por la ATPasa sodio-potasio y lo que hace NIS es acoplar la energía que se libera cuando los iones de sodio se mueven a favor de su gradiente de concentración y esa energía se utiliza en trasladar yoduro en contra de su gradiente de concentración”, de ahí que se le denomine cotransportador unidireccional, porque ambos sustratos se transportan simultáneamente y en la misma dirección.

La entrada de yodo a la célula es el primer paso en la biosíntesis de las hormonas tiroideas T3 y T4, esenciales para el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central. Por ello, NIS (por Natrium Iodid Symporter), juega un papel crucial en la generación de hormonas de la tiroides y en la evaluación, diagnóstico y tratamiento de varias condiciones patológicas de la tiroides. A pesar de que la alta capacidad de la tiroides para tomar yodo ha sido establecida desde hace décadas, existía poca información molecular detallada sobre NIS, hasta antes de los trabajos de la doctora Carrasco.

Nancy Carrasco durante su visita a Biomédicas

Durante su exposición, la ponente explicó que en su laboratorio clonó en 1996 el DNA complementario (cDNA) que codifica al transportador de yodo NIS, y basada en algoritmos, propusieron un modelo de estructura secundaria.

El grupo de la doctora Carrasco generó también el primer anticuerpo anti-NIS de alta afinidad, dirigido contra la región del carboxilo terminal y con él confirmaron que esta región se encuentra en el lado citosólico (interno) de la membrana.

NIS debe ser expresado, dirigido y retenido en el lado apropiado de la membrana plasmática de las células epiteliales de la tiroides para que el transporte activo de yodo se lleve a cabo. La TSH (hormona estimuladora de la tiroides o tirotropina), regula la distribución de NIS en la membrana plasmática y en los otros compartimentos celulares.

La investigadora considera que más importante que estudiar la presencia de NIS, es entender los mecanismos involucrados en su biosíntesis, así como su tráfico y retención en la membrana plasmática. A fin de comprobar qué ocurría con la biosíntesis y el tráfico de la proteína en la membrana, el grupo de la doctora Carrasco generó un cDNA que codifica la proteína sin el carboxi terminal. Pusieron un epitopo FLAG (un marcador) en el carboxilo terminal para poder seguir a la proteína. Cuando trans-fectaron el cDNA que codificaba la proteína sin el carboxi terminal, hubo un poquito de transporte, pero fue mínimo, en comparación con el de la proteína silvestre, y por inmunoflurescencia con diversos anticuerpos, observaron que en el caso de ésta, la mayoría de la proteína se encontraba en la membrana plasmática, mientras que cuando no estaba el carboxiterminal se quedaba atrapada en el interior; una que otra molécula llegaba, que era la que daba la pequeña actividad de transporte.

Dado que el tratamiento con yodo radiactivo es muy efectivo contra las células tumorales, muchos investigadores se han interesado en hacer transferencia génica para que la proteína se exprese en tejidos donde normalmente no lo hace y así poder tratar la enfermedad.

La doctora Carrasco encontró experimentalmente también que el factor de transcripción PAX 8 juega un papel crucial en la transcripción de NIS; adicionalmente, ha encontrado evidencia concluyente de que la falta parcial o total de glicosilación de la proteína NIS no afecta su actividad ni su estabilidad, así como tampoco su localización celular. Así, es claro que aunque NIS no es una proteína exclusiva de la tiroides, ya que se expresa en otros tejidos, la regulación transcripcional del gene NIS en la tiroides está controlada por factores que regulan la transcripción de genes específicos de tiroides.

Algunas otras investigaciones realizadas en colaboración con científicos de la Universidad de Stanford, detectaron la expresión del cotransportador NIS en la glándula mamaria lactante y en más del 80 por ciento de los cánceres primarios de mama, lo que habla de la posibilidad de realizar tratamiento con yodo radiactivo en este tipo de cáncer. Además, en estudios de metástasis de mama, se encontró expresión de NIS en 3 de 9 casos, siendo funcional en dos de ellos. A decir de la investigadora, el hecho de que NIS esté regulado de manera diferente en la tiroides, permite eliminar su expresión en la glándula, administrando T3, de manera que la TSH no se libere, en tanto que en la zona del pecho en donde hay metástasis de cáncer de mama al pulmón que expresa NIS de manera funcional, se acumula suficientemente como para que haya utilidad terapéutica, lo que abre posibilidad de tratar el cáncer de mama con yodo radiactivo.

Para concluir su seminario, la doctora Carrasco señaló que hace diez años no se sabía nada a nivel molecular del sistema de captación de yoduro en la glándula tiroides, en el que NIS tiene un papel crucial. Este conocimiento es muy importante no sólo desde el punto de vista de la ciencia básica, sino también de la salud pública, y va desde la deficiencia de yodo, hasta los problemas causados por la liberación de isótopos de yodo radiactivo durante el accidente nuclear de Chernobyl, pasando por la exposición a percloratos, utilizados principalmente en la elaboración de fuegos artificiales, explosivos y propulsores de cohetes, que a niveles altos puede disminuir la actividad de la glándula tiroides, principalmente en organismos en desarrollo, como los niños, siendo posible que la población general se exponga a esta sustancia altamente reactiva al ingerir agua, alimentos o leche contaminada.
(Rosalba Namihira y Edmundo Lamoyi)

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, Mayo de 2007.
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