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Carcinogénesis del hígado, un modelo para el estudio de las bases moleculares en el desarrollo del cáncer

Liver carcinogenesis, a model to study the molecular basis in cancer development

Por Julio Isael Pérez Carreón, Posdoctorante en el Departamento de Biología Celular,
Instituto de Fisiología Celular, UNAM

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cáncer más frecuente en el hígado; se origina de los hepatocitos y afecta a cerca de un millón de personas cada año en el mundo. La causa del CHC es el daño crónico del hígado, ya sea por la infección con virus de la hepatitis tipos C y B, o por la cirrosis inducida por sustancias tóxicas para el hígado, como el alcohol, el humo del cigarro, las aflatoxinas –producidas por hongos– y las nitrosaminas contenidas en algunos alimentos procesados. La resección quirúrgica es la opción de tratamiento más indicada para cánceres pequeños (< 2 cm) y únicos. Al igual que con otros tipos de cáncer, la detección temprana juega un papel trascendente para tener opciones de tratamiento efectivo. De ahí que el estudio de las etapas tempranas del desarrollo del cáncer sea de gran interés para los investigadores que buscan métodos de diagnóstico temprano y un mejor entendimiento del origen de la enfermedad (1).
El estudio del origen del cáncer es una temática de investigación interesante. Una visión simplista es el concepto de “mutación-selección” que considera que el cáncer se origina de una célula que ha sufrido mutaciones en un gen crítico. Esta teoría asume que la alteración de la función del gen crítico (oncogen o gen supresor de tumor) es suficiente para el desarrollo del cáncer.

Actualmente, el conocimiento sobre los diversos procesos celulares ha permitido concluir que las principales características de malignidad del cáncer: la proliferación celular autónoma, la invasión y la metástasis, se adquieren en la fase final de las múltiples etapas de desarrollo de la enfermedad. Una evidencia importante del concepto multietapas es la presencia de lesiones pretumorales en los seres humanos; por ejemplo, los nódulos displásicos en el hígado, los papilomas en la piel y los pólipos en el colon. Estas lesiones son el preámbulo de la aparición del cáncer y ofrecen oportunidades para el estudio de su origen, diagnóstico temprano y tratamiento.

Los modelos de carcinogénesis química como el de piel de ratón y el de hígado de rata, han contribuido a identificar tres etapas en el proceso de desarrollo del cáncer: la iniciación, la promoción y la progresión. La iniciación explica que el ADN es la principal biomolécula blanco de los carcinógenos (mutágenos químicos, virus y radiaciones ionizantes). Las células iniciadas presentan un daño genético permanente y heredable, además de una inestabilidad genética que las hace susceptibles para adquirir aberraciones cromosómicas. La promoción explica que la aparición de las lesiones pretumorales (nódulos, papilomas, polipos, etcétera) es a través de la proliferación de las células iniciadas. La progresión explica el desarrollo del cáncer a partir de lesiones pre-tumorales. Durante ésta etapa las células pre-tumorales sufren cambios estructurales en la cromatina, acumulan mutaciones, modifican el perfil de expresión genético y el metabolismo celular. Así, el cáncer es el resultante de un proceso de selección de células aberrantes que lograron sobrevivir adquiriendo un control autónomo para expandirse.

El modelo en rata, conocido como del “hepatocito resistente”, tiene como ventaja poder separar operacionalmente las 3 etapas de la carcinogénesis. Con la administración de dietilnitrosamina a las ratas, es posible estudiar la iniciación de las células hepáticas. Con la admistración del 2-acetilaminofluoreno y una hepatectomía parcial, se induce la promoción de las células iniciadas para formar focos de hepatocitos alterados o nódulos pretumorales. Las células de los nódulos tienen el daño genético suficiente que les permite conducirse autónomamente hacia una progresión tumoral (Figura 1).

Los nódulos pretumorales y el CHC obtenidos del modelo del hepatocito resistente han sido estudiados en nuestro laboratorio histopatológicamente y con la tecnología de los microarreglos de DNA (biochips de DNA) (2). Esta tecnología ofrece la posibilidad de medir el transcriptoma; es decir, el nivel de expresión (ARNm) de todos los genes de un tejido o grupo celular. El transcriptoma en la etapa del HCC mostró numerosas modificaciones en la expresión de los genes, por ejemplo, el aumento de los genes que controlan el ciclo celular como la ciclina D1 y J, p53, Cdc25b, E2F1, entre otros. Ésta información ayuda a comprender la alta proliferación de las células tumorales. La principal característica que comparten los nódulos pretumorales y el CHC es la modificación en la expresión de al menos 75 genes relacionados con el metabolismo de xenobióticos y del control oxido reducción celular. Las modificaciones correspondieron al decremento en la expresión de los genes del CYP450 y el incremento de los genes implicados en la destoxificación como los relacionados al metabolismo de glutatión (Gst’s, Ggt, Gclc, Gclm, Gss, Gsr), aldoketoreductasas, peroxiredoxinas, entre otros. Nuestros resultados, en conjunto con los de otros investigadores, apoyan la idea de que el estrés oxidativo y la adaptación del metabolismo de destoxificación juega un papel importante en la progresión de los nódulos hacia el desarrollo del CHC. Un sistema de destoxificación persistente contribuye a la proliferación celular selectiva y en conjunto con el estrés oxidativo se puede favorecer el daño al DNA que permite el desarrollo de las células hacia el cáncer (3).

El glutatión es una molécula con múltiples funciones en la célula (Figura 2), se destaca: la destoxificación de sustancias tóxicas, el control óxido-reducción celular, el control de la síntesis de ADN y la regulación de la proliferación celular (4). El glutatión y las enzimas relacionadas a su metabolismo como la glutatión S-trasferasa P (Gstp) y la g-glutamil-transpeptidasa (GGT) se encuentran aumentadas en diversos tipos de cáncer del ser humano (hígado, colon, páncreas, ovario, pulmón, piel, cerebro, próstata y mama) y numerosas líneas celulares. Esta característica común en los tumores puede estar asociada a una mayor capacidad de sobrevivencia, una proliferación celular incrementada y a una resistencia a diversos fármacos anticáncer (5). Así, el modelo del hepatocito resistente comparte características moleculares con los tumores de los seres humanos.

El modelo de cáncer hepático experimental (hepatocito resistente) ofrece un la posibilidad para estudiar metódicamente in vivo, las etapas del desarrollo del cáncer, la base molecular del com-portamiento de las células tumorales, la identificación de marcadores tumorales tempranos y la experimentación farmacológica de posibles terapias.

Bibliografía:

1. Farber, E., and Sarma, D. S. (1987) Hepatocarcinogenesis: a dynamic cellular perspective. Lab Invest 56, 4-22

2. Perez-Carreon, J. I., Lopez-Garcia, C., Fattel-Fazenda, S., Arce-Popoca, E., Aleman-Lazarini, L., Hernandez-Garcia, S., Le Berre, V., Sokol, S., Francois, J. M., and Villa-Trevino, S. (2006) Gene expression profile related to the progression of preneoplastic nodules toward hepatocellular carcinoma in rats. Neoplasia 8, 373-383

3. Tew, K. D. (2007) Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-transferase P (GSTP) in regulation of cell signaling and S-glutathionylation. Biochem Pharmacol 73, 1257-1269

4. Schafer, F. Q., and Buettner, G. R. (2001) Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple. Free Radic Biol Med 30, 1191-1212

5. Laconi, E., Pani, P., and Farber, E. (2000) The resistance phenotype in the development and treatment of cancer. Lancet Oncol 1, 235-241

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas , noviembre de 2007.

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