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Crean Modelo Matemático para Combatir el Cáncer

Mathematical Model to Fight Cancer


Fernando Guzmán
Con base en ecuaciones se intenta establecer cómo la angiostatina controla la diseminación de un tumor

Aunque a primera vista pareciera que nada tienen que ver con la lucha contra el cáncer, las matemáticas son un instrumento que puede ser aprovechado para revelar los secretos de la metástasis (diseminación de un tumor primario maligno, generalmente por vía sanguínea o linfática, a órganos distantes).

Por lo que se refiere a la UNAM, desde 1997, Catherine García Reimbert, jefa del Departamento de Matemáticas y Mecánica, del Instituto de Investigaciones en Matemáticas Aplicadas y en Sistemas, diseña, con el apoyo de sus colaboradores, modelos para entender y predecir ciertos aspectos de los tumores sólidos, así como para sugerir experimentos más precisos en torno a ellos.

Con base en ecuaciones diferenciales, trata de averiguar la manera en que la angiostatina, una sustancia antiangiogénica, controla la metástasis.

“La angiogénesis –explicó García Reimbert– es la neovascularización o formación de nuevos vasos sanguíneos, la cual ocurre desde el endotelio, tejido que reviste las paredes de éstos. Si se inhibe la an-giogénesis, quizá podría controlarse la metástasis en cierto tipo de cánceres, como el de la mácula del ojo, la próstata, la glándula mamaria, el cerebro (glioblastoma multiforme) y la piel (sarcoma de Kaposi), según evidencias experimentales.”

Como se sabe, el cáncer comienza con un tumor primario que eventualmente genera un núcleo necrótico, es decir, un núcleo en el que mueren células internas por falta de nutrientes. Cuando esto sucede, el tumor emite un señal bioquímica para que se generen nuevos vasos sanguíneos que le permitan alimentarse y crecer.

Vía esos mismos vasos sanguíneos, células cancerosas migran y forman tumores secundarios o micrometástasis en otros órganos.

Estos tumores secundarios se mantienen controlados porque el tumor principal o primario produce también sustancias antiangiogénicas, o sea, sustancias que inhiben o controlan la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Dos de esas sustancias antiangiogénicas –la angiostatina y la endostina– fueron descubiertas en los años 70 por Judah Folkman en la Harvard Medical School, de Boston, Estados Unidos.

Folkman observó que, luego de extirpar el tumor principal, éste dejaba de producir angiostatina y, por lo tanto, los tumores secundarios crecían, es decir, la metástasis se desencadenaba. Para controlar ésta, Folkman agregó angiostatina exógena.

En colaboración

Para los investigadores de Matemáticas Aplicadas, el punto de partida fueron los hallazgos de Folkman. De este modo, descubrieron un modelo cuyas variables son las células cancerígenas (que se difunden y multiplican), las endoteliales (responsables de la vascularización) y la angiostatina (inhibidora del proceso de metástasis).

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Proliferación de Células Tumorales
Un vaso sanguíneo o capilar es más delgado que un cabello. Cuando un tejido sano sufre algún daño, la proliferación de nuevos vasos sanguíneos dura de una a dos semanas.
En sólo unos meses, el tumor (carcinoma in situ) puede alcanzar un centímetro cúbico y contener alrededor de mil millones de células tumorales.
En cáncer de pecho, por ejemplo, las células endoteliales producen la proteína interleuquina-6, que puede aumentar la probabilidad de que las células cancerígenas se separen del tumor, migren a la corriente sanguínea y se diseminen a otros órganos (metástasis).

Este trabajo fue elaborado en colaboración con los investigadores Mark Chaplain y Alexander Anderson, de la Universidad de Dundee, Escocia, quienes estuvieron en comunicación directa con laboratorios que proporcionaron los datos experimentales para determinar el rango de validez de los parámetros en las ecuaciones de dicho modelo.

Para describir cómo evolucionan las células del tumor, se desarrolló una primera ecuación diferencial parcial, en que la variable fue la densidad de células cancerosas. Una segunda ecuación dio seguimiento a las células del endotelio, que activan la vascularización y la aparición de la metástasis.

Con una tercera se expresó la actividad de la angiostatina, capaz de inhibir la proliferación tumoral. Este modelo considera el transporte de la angiostatina a cualquier otro lugar de crecimiento de células secundarias, así como su difusión y sus gradientes de concentración.

Los resultados de este modelo matemático coinciden con los resultados experimentales en cuanto al comportamiento de las células cancerígenas y endoteliales, así como de la angiostatina.

En lo tocante a la respuesta angiogénica de las células endoteliales a un tumor secundario, el modelo permitió corroborar que había una relación directa entre la cantidad de angiostatina producida por el tumor principal y el control de la metástasis. El modelo también dio respuesta a una paradoja: si dos tumores emiten una sustancia que los vasculariza, ¿cómo es que uno se vasculariza y el otro no?

Se observó que los tumores primario y secundario estaban en una competencia de gradientes encontrados; es decir, de señales químicas que en una dirección se inhiben y en otra se activan. Al respecto, García Reimbert explicó: “Así como unas hormiguitas dejan una señal para que otras vayan a un lugar específico, las células se mandan entre sí señales químicas para que se movilicen. A esto se le denomina quimiotaxis o atracción química: las células son atraídas o repelidas por una sustancia de acuerdo con su concentración o gradiente químico”.

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Carcinoma adenoescamoso. Patrón bifásico. Metástasis ganglionar.

Es decir, el tumor secundario produce eventualmente una señal para que se vascularice, pero la angiostatina, generada por el tumor primario, impide el crecimiento de las células endotélicas, con lo cual obstaculiza la angiogénesis.

Se ha comprobado que si hay suficiente concentración de angiostatina en la sangre, la metástasis está controlada; pero si es insuficiente, pequeñas células del endotelio alcanzan al tumor secundario para vascularizarlo; o si hay cero angiostatina, dicho tumor presenta vascularización completa o metástasis.

Modelo didáctico

Dado su carácter didáctico, el modelo matemático desarrollado en Matemáticas Aplicadas y en Sistemas ilustra la relación entre un proceso fisiológico (cancerígeno, en este caso) y su descripción matemática.

Asimismo, permite proponer nuevos experimentos. Por ejemplo, la investigadora universitaria sugirió que se pruebe si las células del endoltelio (las que van a formar nuevos vasos sanguíneos) responden quimiotácticamente a los inhibidores angiogénicos, que son sustancias que las atraen y las guían. Este modelo hace posible, además, determinar la cantidad de angiostatina que debe haber en el torrente sanguíneo para controlar o no la metástasis.

De ahí que podría tener una aplicación en farmacodinámica y ayudar a establecer qué dosis de sustancias antiangiogénicas son necesarias en una posible terapia combinada para inhibir la vascularización de los tumores.

“Esto, sin embargo, correspondería decidirlo a la parte médica, ya que sería arriesgado decir que no se removiera un tumor principal porque haría metástasis o que se quitara y se agregara tanta angiostatina... Se tendrían que combinar los resultados del modelo con otro tipo de quimioterapia. A los matemáticos nos corresponde entender, plantear y dar resultados, pero no decidir las estrategias de tratamiento ni ponerlas en práctica”, concluyó García Reimbert.

Control sobre posibles metástasis

La mayoría de las muertes por cáncer no son consecuencia directa de un tumor primario maligno, sino de su metástasis (diseminación a órganos distantes). Se ha observado que cuando el tumor primario permanece en su sitio, el tumor secundario que está en otra parte del organismo puede ir desapareciendo; pero si aquél se retira, éste hace metástasis. En varios países se ha aprobado el uso de la angiostatina y la endostatina, incluso de otros antiangiogénicos que se han sintetizado, como terapia alternativa para tener control sobre una posible metástasis. “Esto no quiere decir que a nadie haya que operar de un tumor, ni tampoco que se resolvió el problema del cáncer”, aclaró García Reimbert.

Artículo publicado en Gaceta UNAM, Número 3970, 20 de marzo del 2007.
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Para reproducción parcial o total favor de dirigirse a la Gaceta.

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