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Péptidos: aplicaciones en investigación y desarrollo

Peptides: uses in research and development

Gabriel Sandoval, Araceli Olguín y Jorge Paniagua
Biotecnología Farmacéutica, Laboratorios Silanes S. A. de C. V.

Los péptidos son moléculas con peso molecular superior a 10 KDa y con una longitud de hasta 100 aa; sin embargo, algunos autores los consideran cadenas de hasta 50 aa. Es difícil clasificar sin ambigüedad a los péptidos y las proteínas, en especial a los péptidos grandes y a las proteínas pequeñas. Una clasificación razonable se basa en la flexibilidad estructural, según esta clasificación los péptidos son cadenas polipeptídicas flexibles sin una conformación preferencial, la cual sí poseen las proteínas (al menos en los residuos de aa centrales) como la insulina de 51 aa es una proteína con una estructura central fijada por tres puentes disulfuro.
Los péptidos tienen diferentes funciones, entre ellas como hormonas peptídicas, neuropéptidos, antibióticos, alcaloides, toxinas, etcétera. Estos son una herramienta molecular importante; en algunos casos es difícil tener una cantidad suficiente del péptido de interés debido al origen de la fuente natural, o bien porque la molécula de interés presente en determinadas fuentes resulta ser escasa. La síntesis química de péptidos y los métodos recombinantes son alternativas para superar dichos problemas. Algunas de las aplicaciones de los péptidos incluyen:

Producción de anticuerpos: no se necesita purificar la proteína de interés, se pueden usar péptidos antigénicos múltiples (MAPs, péptidos ramificados con peso molecular alto), conjugados péptido-proteína acarreadora (KLH), etcétera.

Moléculas terapéuticas: dirigidas contra proteínas o receptores en enfermedades como el cáncer. Algunas ventajas de utilizar péptidos como base de medicamentos son su alta actividad y especificidad, no se acumulan en los órganos debido a su vida media corta, en general presentan toxicidad sistémica baja comparada con la de las moléculas pequeñas y menor antigenicidad que los anticuerpos.

Estudios de estructura y función: los péptidos sintéticos han sido importantes en la  determinación de interacciones proteína-proteína, la unión de péptidos y proteínas a sus receptores, etcétera.

Espectrometría de masas de péptidos: permite la identificación de proteínas y los estudios de proteómica.

Se utilizan tres tipos principales de moléculas para el tratamiento de enfermedades en humanos: las moléculas pequeñas, los anticuerpos y los péptidos. La mayoría de las moléculas terapéuticas desarrolladas y comercializadas son las moléculas pequeñas. No obstante, con el desarrollo reciente de varias tecnologías en áreas de síntesis, tamizaje, estabilidad, y modificación de péptidos, estos últimos ya son reconocidos en la actualidad como moléculas líderes para el desarrollo de productos terapéuticos2.

Es relativamente sencillo desarrollar péptidos con actividad in vitro, sin embargo debido a su predisposición a la degradación enzimática, los péptidos no modificados circulan solo durante pocos minutos en la sangre3; por ello presentan en general una biodisponibilidad reducida en los tejidos y órganos, lo que limita su utilidad como agentes terapéuticos. Por lo anterior, se han generado estrategias para modificar los péptidos con el fin de mejorar el efecto terapéutico de los medicamentos basados en estos, alargando su vida media y distribución (aumento de permeabilidad en tejidos) en el organismo, ejemplo de estas son:

La síntesis retro inversa  de péptidos4, modificación de sus extremos y entrecruzamiento de los péptidos retro invertidos con agentes como el poli-etilenglicol (PEG). Modificaciones  que les confieren entre otras ventajas mayor tiempo de disponibilidad en el organismo, aumento de potencia y/o actividad catalítica, la cual también depende de la molécula en cuestión.

El uso de péptidos modificados en enlaces amida (como metilación) de algunos aminoácidos en regiones de péptidos implicados en la patología de enfermedades como la diabetes tipo 2 o el Alzheimer. Tales estrategias permiten inhibir la formación de agregados oligoméricos citotóxicos en ambas enfermedades responsables de la muerte celular (células beta de páncreas y células nerviosas, respectivamente).

En la actualidad, se espera que los avances en las tecnologías de genómica y proteómica continúen  aumentando de forma rápida el tamizaje de nuevos péptidos con potencial terapéutico,  sin embargo, aún persiste un reto: el diseño de sistemas de liberación de medicamentos basados en péptidos,  en especial para alcanzar acciones farmacológicas sitio-específicas.

Referencias
1. http://www.altabioscience.bham.ac.uk/services/peptide/antibodies.shtml

2. Peptides 2006. New Applications in Discovery, Manufacturing, and Therapeutics. Drug and Market
Development Publishing, May 2006, 222 pp

3. Fauchere, J. L., and Thurieau, C. 1992. Adv. Drug Des. 23, 127–1596

4. Verdini AS, et al. Immunostimulation by a partially modified retro-inverso-tuftsin analogue containing
Thr1 psi[NHCO](R,S)Lys2 modification. J Med. Chem. 1991 Dec; 34(12):3372-9.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, Marzo del 2008.

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