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¿Cómo y dónde inicia la respuesta hacia lo extraño?:

¿When and where does the response against strange begins?: Stem Cells and early lymphoid progenitors detect microbial components

Las células troncales y los progenitores linfoides tempranos reconocen componentes microbianos.

Rosana Pelayo, Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS


El sistema hematopoyético y la estabilidad del linaje

La biología de las células troncales se ha constituido en un tema de actualidad y debate científico, clínico y político, y su estudio se ha fortalecido a raíz del descubrimiento de dichas categorías celulares como candidatos prometedores para la terapia celular y la medicina regenerativa. De las células troncales conocidas –embrionaria, mesenquimatosa y hematopoyética-, la mejor caracterizada es la célula troncal hematopoyética (HSC), la cual es responsable de dar origen a todos los tipos celulares sanguíneos (eritrocitos, megacariocitos, granulocitos, monocitos y linfocitos) a lo largo de la vida. En individuos inmunocomprometidos o que han desarrollado cáncer, el trasplante de HSCs es capaz de rescatar sustancialmente la hematopoyesis, así como robustecer los sistemas de inmunidad innata y adaptativa (1,2).

En el ser humano, las células troncales hematopoyéticas y sus descendientes más próximos, los progenitores tempranos, no expresan en la superficie membranal ningún marcador de célula sanguínea madura, pero expresan moléculas CD34, lo que ha permitido su identificación a través de anticuerpos y su aislamiento por técnicas de selección celular magnética y selección multicolor por citometría de flujo. Las HSC multipotentes de tejidos fetales y de médula ósea adulta se caracterizan por la expresión de las moléculas CD34 y CD10, y se encargan de la generación de progenitores pluripotentes tempranos. Los posibles progenitores linfoides comunes (CLPs) expresan además CD38 y el receptor de interleucina 7 (IL-7), y aunque muestran un potencial residual hacia células T (cooperadoras y citotóxicas), NK (líticas) y dendríticas (presentadoras de antígeno y estimuladoras de las céluas T), se diferencian principalmente a células B (productoras de anticuerpos); en tanto, los progenitores que expresan CD7 son altamente eficientes en la generación de células T y NK (3).

El desarrollo de las células maduras y funcionalmente especializadas del sistema inmune progresa a través de estadios críticos de diferenciación de las HSCs, compromiso y especificación de sus progenitores y maduración de sus precursores, y se ha representado por mucho tiempo como una serie de opciones binarias donde progenitores de los linajes mieloide y linfoide repentinamente se dirigen hacia alguna de ellas para generar una o más categorías de células sanguíneas. Sin embargo, observaciones actuales sugieren que los progenitores tempranos retienen cierto grado de plasticidad, que las etapas de restricción del linaje son menos abruptas de lo previamente pensado, y que en ellas coexisten la pérdida gradual de opciones de diferenciación, en paralelo con la ganancia de funciones especializadas (4). En este nuevo modelo, el proceso de regulación de los diversos linajes hematopoyéticos (que en la normalidad es resultado de la actividad de factores de crecimiento hematopoyético y citocinas que promueven la sobrevivencia, proliferación y diferenciación de sus progenitores) es potencialmente susceptible de ser trastornado por señales microambientales de daño liberadas durante quimioterapia, inflamación y/o infecciones. Una interrogante es si la estabilidad del linaje es perturbada por estas señales, y si esta circunstancia representaría una amenaza para la reconstitución del sistema inmune, o por el contrario, una vía para robustecer la linfo-hematopoyesis temprana.

Ratones knock-in RAG1/GFP: un poderoso modelo de estudio de la linfo-hematopoyesis temprana.

Los ratones knock-in RAG1/GFP, a los que se les ha insertado el gen de la proteína verde fluorescente en el locus de la enzima que recombina los segmentos genéticos VDJ de la inmunoglobulina y TCR, han sido particularmente útiles en la investigación de la biología de progenitores linfoides primitivos y la generación del conocimiento acerca del proceso de linfopoyesis temprana (5). Las células con bajos o altos niveles de proteína verde fluorescente (GFP) expresan niveles correspondientes de transcritos de los genes de recombinasa RAG1, y las células sin linaje seleccionadas en base a la expresión de GFP constituyen progenitores extremadamente potentes de células linfoides. Esto es, la transcripción del locus RAG1 marca a los progenitores linfoides tempranos en la médula ósea. De esta manera hemos aprendido que las células troncales hematopoyéticas (HSC), los progenitores mieloides comunes (CMPs), progenitores granulocíticos-monocíticos (GMPs) y progenitores megacariocíticos-eritrocíticos (MEPs) residen en la fracción RAG1/GFP-, mientras que los progenitores linfoides más primitivos (ELPs), así como sus sucesores inmediatos (progenitores linfoides comunes, CLPs), y una parte sustancial de los progenitores del linaje T (LSPs), se caracterizan por la expresión moderada de RAG1/GFP, dando inicio a la especificación linfoide en la médula ósea. Estos progenitores linfoides tempranos o ELPs son responsables de la producción directa de algunos componentes clave de la respuesta inmune innata contra infecciones virales y bacterianas, como son las células dendríticas plasma-citoides (pDCs) (6) y las células dendríticas asesinas produc-toras de interferón (IKDC) (7). Al mismo tiempo, los ELPs dan origen a los progenitores linfoides más diferenciados o CLPs, los cuales expresan el receptor de IL-7 y generan eficientemente linfocitos B y células NK en la médula ósea (8,9), pero son poco poderosos en la diferenciación de pDCs e IKDCs.

Sensibilidad a estructuras no propias

¿En dónde da inicio la respuesta del sistema hema-topoyético hacia lo extraño? ¿Son capaces los componentes y/o productos bacterianos y virales de afectar directamente las funciones que las células troncales y los precursores linfo-hematopoyéticos tienen en la médula ósea? Para responder estas preguntas es esencial conocer el momento ontogénico en que es adquirido el repertorio funcional de receptores tipo Toll (TLRs, de toll-like receptors). Estos receptores han sido blanco de intensa investigación debido a que están constitutivamente presentes en diversas estirpes celulares de los sistemas innato y adaptativo, son los responsables del rápido reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos –virus, bacterias y parásitos–, y la señalización a través de ellos dispara una reacción inespecífica pero limitante contra el agresor.

La linfopoyesis normal de células B se altera durante la infección viral. En condiciones normales, los progenitores linfoides comunes (CLP) producen principalmente linfocitos B en médula ósea (a), mientras que durante la infección viral por HSV-1 producen preferencialmente células dendríticas.

Datos recientes señalan que algunos TLRs son expresados en la fracción HSC de médula ósea de ratón, y que su ligación altera los patrones normales de diferenciación y tiene una profunda influencia en la producción de precursores sanguíneos (10). Así mismo, nuestras observaciones indican que las fracciones purificadas de progenitores linfoides están provistas de la maquinaria funcional de reconocimiento de componentes microbianos y que altos niveles de transcritos de TLR9 son detectables en condiciones normales, abriendo la posibilidad de que estos progenitores linfo-hematopoyéticos reconozcan directamente productos microbianos. Más aún, la producción de células dendríticas se ve fuertemente favorecida por la unión de motivos de oligodeoxinucleótidos-CpG, ligandos sintéticos de TLR9.

Tan solo pocas horas después de su exposición a CpG, los progenitores más eficientes en la generación de células B –CLPs-, pierden esta aptitud y adquieren potencial para producir células dendríticas, en parte debido a una incompetencia para se-ñalizar en respuesta a IL-7. En concordancia, estos pro-genitores linfoides recobrados de médula ósea de ratones tratados con CpG muestran poca habilidad para producir linfocitos B y aumentada competencia para producir tres tipos de DCs, incluyendo DC convencionales (cDCs), IKDCs y pDCs. Más sobresaliente es el hallazgo de que durante la infección aguda por virus de herpes simple 1 (HSV-1), cuyo DNA contiene motivos CpG, se induce una significativa reducción de los precursores de células B en médula ósea y se ve polarizada la producción de linajes dendríticos a partir de CLPs en cultivos de diferenciación linfoide. El fenómeno es dependiente de TLR9, sugiriendo que en condiciones de infección viral o exposición a componentes microbianos que señalicen vía este receptor, los progenitores linfoides más primitivos pueden ser “tocados” y reprogramados o seleccionados a un destino de diferenciación distinto al original. Posiblemente ésta sea una de las respuestas más tempranas y seminales hacia lo no propio de las que se tenga conocimiento.

¿Promesa o desaliento?

Entonces, el reconocimiento de lo extraño en el desarrollo hematopoyético parece comenzar antes de lo previamente pensado. Que la unión de TLRs sobre los progenitores linfoides promueva la producción de los linajes dendríticos a expensas de la linfopoyesis significa una buena o una mala noticia? Es factible que en los escenarios de inmunocompetencia y/o transplante de células troncales/precursores, la desestabilización transitoria en las decisiones de linaje durante la infección sea un medio fundamental para fortalecer el sistema inmune desde sus inicios y cumplir con las demandas de reabastecimiento hematopoyético sin experimentar daño grave. Un prometedor impacto en la biología del transplante. Sin embargo, es menos probable que tan atractiva hipótesis opere de igual manera en los diversos escenarios de la autoinmunidad, en donde la señalización via TLRs puede participar en el impulso de la enfermedad. La exploración de diversos ligandos de TLRs en el sistema hematopoyético humano ayudará sin duda a resolver un número de preguntas que rodean a la naturaleza de las células troncales/progenitoras y su participación activa en la respuesta hacia lo no-propio.

Referencias: 1. Kondo M, Wagers AJ, Manz MG et al. 2003. Annu. Rev. Immunol. 21:759-806
2. Ogawa M. 1993. Differentiation and proliferation of hematopoietic stem cells. Blood 81:2844-2853.
3. Blom B & Spits H. 2006. Development of human lymphoid cells. Annu Rev Immunol 24:287-320.
4. Baba Y, Pelayo R, Kincade PW. 2004. “Relationships between hematopoietic stem cells and lymphocyte progenitors” Trends Immunol 25: 645-649
5. Pelayo R, Welner R, Perry SS, Huang J, Baba Y, Yokota T, Kincade PW. 2005. “Lymphoid progenitors and primary routes to becoming cells of the immune system”. Curr Opin Immunol 17:100-107.
6. Pelayo R, Hirose J, Huang J, Garrett KP, Delogu A, Busslinger M, Kincade PW. 2005. “Derivation of two categories of plasmacytoid dendritic cells in murine bone marrow”. Blood 105: 4407-4415.
7. Welner RS, Pelayo R, Garrett KP, Chen X, Perry SS, Sun X-H, Kee BL, Kincade PW. “Notch independent formation of interferon-producing killer dendritic cells from T lineage biased progenitors in bone marrow”. Blood. En revisión.
8. Kouro T, Kumar V, Kincade PW. 2002. Relationships between early B- and NK-lineage lymphocyte precursors in bone marrow. Blood 100:3672-3680.
9. Perry SS, Welner RS, Kouro T, Kincade PW, Sun XH. 2006. Primitive lymphoid progenitors in bone marrow with T lineage reconstituting potential. J Immunol 177:2880-2887.
10. Nagai Y, Garrett KP, Ohta S, Bahrun U, Kouro T, Akira S, Takatsu K, Kincade PW. 2006. Toll-like receptors on hematopoietic progenitor cells stimulate innate immune system replenishment. Immunity 24:801-812


Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, enero de 2007.
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