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Estudio de los procesos ligados a la proliferación y diferenciación celular en la hematopoyesis

Study of processes linked to cellular proliferation and differentiation in hematopoiesis

Félix Recillas Targa, Departamento de Genética Molecular, Instituto de Fisiología Celular, UNAM

La proliferación, diferenciación y apoptosis son procesos centrales para la homeostasis celular. En términos generales y como parte de estos procesos, patrones complejos de encendido y apagado de grupos de genes permiten en parte y de manera regulada el control de cada una de las distintas etapas del ciclo celular. En la actualidad una gran cantidad de estudios han sido realizados en líneas celulares transformadas, las cuales, en ciertos casos, pueden ser manipuladas e inducidas a diferenciarse. A pesar de su invaluable contribución al conocimiento, estas células poseen frecuentemente un genoma poliploide (un incremento en el número normal de cromosomas), que limita parte de los estudios que en ellas se realizan. Una alternativa muy atractiva es la utilización de células troncales, tanto embrionarias como adultas, para el estudio de los procesos ligados a la proliferación y diferenciación celular.

Luis Herrera, Alfonso Dueñas, Alejandro Mohar y Carmela Calés, durante la visita de esta última a la Unidad de Biología Molecular en Cáncer.

La doctora Carmela Calés Boudel y su grupo del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad Autónoma de Madrid,se han interesado en estudiar estos procesos y enfocar sus investigaciones en la proliferación y diferenciación celular asociada a la hematopoyesis (producción de células sanguíneas). Basada en dos abordajes experimentales complementarios, la doctora Calés se ha preguntado cómo se puede alcanzar la homeostásis entre proliferación y diferenciación durante la hematopoyesis. En particular se ha concentrado en la diferenciación que lleva a un precursor hematopoyético a diferenciarse a un linaje megacariocítico –que dará origen a plaquetas– (poliploide) o un linaje eritroide (que dará lugar a los glóbulos rojos).

Una vez que la célula toma la ruta para diferenciarse como megacariocito, el control del ciclo celular se vuelve un factor crítico para la endoreplicación responsable del fenotipo poliploide de los megacariocitos. En particular, los factores involucrados en la fase G1/S del ciclo celular, como por ejemplo la ciclina E y la cinasa dependiente de ciclina cdc6. La doctora Calés nos mostró cómo dicho control se ve afectado a nivel transcripcional por la acción concertada de una secuencia de unión tipo E2 aledaña a un sitio de reconocimiento al factor eritroide específico GATA-1, los cuales modulan la actividad del promotor del gen cdc6 en células HEL (células eritroleucémicas humanas). Estas observaciones la llevan a proponer que las secuencias de unión al DNA E2-GATA-1 representan un regulador crítico de la diferenciación eritroide-mega-cariocítica.

Mediante una elegante estrategia experimental, la doctora Calés nos presentó ensayos que permiten diferenciar in vitro células progenitoras megacariocíticas a partir de células provenientes de la médula ósea de ratón. En presencia del factor de crecimiento EPO (eritropoyetina) y de distintas interleucinas, los cultivos celulares fueron capaces de diferenciarse a poblaciones parcialmente enriquecidas en eritrocitos, mientras que en presencia del factor de crecimiento TPO (trombopoyetina) y de distintas interleucinas se diferenciaron hacia megacariocitos. Como sistema alternativo, implementó el uso de células totipotenciales embrionarias (células ES) para generar ratones quiméricos condicionales, a los cuales se les manipularon genéticamente las células ES, con la finalidad de reemplazar a genes cdc6 y GATA-2 por fusiones cdc6-RED y GATA-1GFP, respectivamente. Con este sistema la investigadora intentará generar ahora ratones que contengan la mutación del elemento enhancer (caja E2-GATA-1) en la región de control del gen cdc6 y analizar in vivo su efecto sobre la diferenciación eritroide y/o megacariocítica.

Para complementar estos estudios y basados en el auge asociado a procesos epigenéticos en la autorenovación de las células madre y la diferenciación hematopoyética, el grupo de la doctora Calés, en colaboración con el grupo del doctor Miguel Angel Vidal, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, decidió estudiar los posibles efectos de miembros de la familia de reguladores epigenéticos Polycomb sobre la proliferación y diferenciación eritroide. La familia de proteínas represoras Polycomb (PcG) y activadoras Trithorax (TrxG) fueron en su origen descritas en Drosophila, como reguladoras a nivel de la estructura de la cromatina de la expresión de los genes homeóticos. En la actua-lidad, su rango de acción parece ser mucho más amplio e incluye el control de la capacidad auto-renovadora de las células ES, participan en los procesos de diferenciación temprana y memoria celular, en aspectos estructurales de regulación epigenética como la inactivación del cromosoma X y, más recientemente, en procesos que llevan al origen y progresión de distintos tipos de cáncer. Con estos antecedentes, la investigadora decidió estudiar la proteína Ring1B/Rnf2, que es un miembro de PcG, perteneciente al complejo PRC1 (‘‘PcG Repressor Complex 1’’). Generó un ratón mutante (‘‘knockout’’) condicional para Ring1B en tejido hematopoyético. El fenotipo obtenido no fue muy pronunciado, presentando anemia parcial, trombosis y un menor número de células en médula ósea y vaso. Todos estos defectos se encuentran asociados a anormalidades en el sistema hematopoyético. Sorprendentemente estos ratones no mostraron defectos aparentes en la diferenciación celular. A partir de la generación de estos ratones se aislaron y enriquecieron células progenitoras hematopoyéticas con las cuales se derivaron cultivos primarios. Una de las principales observaciones fue el incremento en la tasa proliferativa de estas células. Para clarificar la función de Ring1B, el ratón homócigo mutante Ring1B fue cruzado con un ratón homócigo mutante para el gen supre-sor de tumores p16INK4a. Se observó un efecto sobre la ciclina D1 y ciclina A, concluyendo que el miem-bro de la familia de represores epigenéticos Ring1B participa in vivo modulando distintos ciclos proliferativos durante la hematopoyesis.

En resumen, los componentes y procesos epigenéticos asociados a la estructuración del genoma eucariota en cromatina juegan un papel central en la proliferación y diferenciación celular. De lo anterior surge la clara necesidad de entender estos procesos, en particular, desde una perspectiva biomédica para dilucidar el origen y desarrollo de diversas patologías.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, enero de 2007.
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