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Mecanismos de activación del receptor CX3CR, involucrado en la infección por VIH y la fisiopatología de afecciones cardiovascula

Avtivation mechanisms of the receptor CX3CR, incolved in HIV infection and physiopathology of cardiovascular affections

Selma Rivas y Eduardo A García Zepeda, Departamento de Inmunología, IIB,UNAM.


Dentro del marco de colaboración científica entre México y Francia, apoyada por el programa SEP-CONACyT-ANUIES-ECOS, hemos establecido un proyecto conjunto con Philippe Deterre, investigador en el Laboratoire d’Immunologie Cellulaire de la Faculté de Médecine Pitié-Salpétrière, en Paris. El Laboratorio del doctor Deterre está interesado en el estudio de los mecanismos moleculares de activación del receptor de quimiocinas CX3CR1. Este receptor es relevante desde el punto de vista médico, ya que se ha descrito su participación como molécula co-receptora del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El grupo de colaboradores del doctor Deterre, entre ellos Cristophe Combadière, han descrito que ciertos polimorfismos genéticos de dicho receptor se relacionan con un retraso en la progresión del SIDA en pacientes infectados con VIH. Por otro lado, polimor-fismos de dicho re-ceptor han sido rela-cionados con la fisiopatología de afecciones cardiovasculares.

Deterre, en específico, está estudiando si las formas polimórficas de CX3CR1 son capaces de inducir diferentes vías de señalización y/o agregarse en la membrana celular de forma diferencial y, como consecuencia, promover y/o afectar el desarrollo de las enfermedades en las que ha sido implicado este receptor.

CX3CR1 se une exclusivamente a la quimiocina CX3CL1 o fractalcina, que a diferencia de otras quimiocinas, se presenta unida a la membrana celular o en forma soluble. Fractalcina, en su forma soluble se ha reportado como una molécula quimiotáctica, mientras que en su forma membranal funciona principalmente como una molécula que media la adhesión celular, entre células que expresan la quimiocina y entre células que expresan su receptor.

En el laboratorio del doctor Deterre han estudiado la capacidad de CX3CR1 y su forma polimórfica, M280I, para responder a fractalcina. Sus estudios indican que ambas formas del receptor inducen respuestas equivalentes en cuanto a movilización de calcio y quimiotaxis, como consecuencia a la estimulación por fractalcina. Sin embargo, encontraron que la variante M280I es significativamente más adhesiva. Esta diferencia en cuanto a sus capacidades adhesivas, podría reflejar diferencias en cuanto a la capacidad de formar oligómeros y esto repercutir en la funcionalidad del receptor.

El doctor Deterre está investigando también si la fractalcina membranal es capaz de formar oligómeros en la membrana celular de las células que lo están expresando. Sus resultados obtenidos por BRET (Bioluminescence resonance energy transfer), indican que esta quimiocina se encuentra formando agregados en forma constitutiva, lo cual pudiera inducir o estabilizar estados de agregación molecular de su receptor.

Dado que hay controversia en cuanto al estado de agregación basal de los receptores de quimiocinas, así como los factores involucrados en su inducción, se han tratado de estudiar estos niveles de oligomerización a través de técnicas tales como FRET (Fluorescense Resonance Energy Transfer) y BRET, usando células que expresan establemente el receptor CX3CR1 o su variantes. De igual forma, en colaboración con nuestro laboratorio y el de Gloria Soldevila, aquí en Biomédicas, se ha utilizado un novedoso sistema de inducción de dimerización de receptores intracelulares para entender mejor este proceso. El entender mejor las repercusiones funcionales de este proceso de oligomerización podrá ayudar a plantear algún tipo de propuesta terapéutica para algunas de las enfermedades de tipo crónico infeccioso y no infeccioso involucradas.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, marzo de 2007.
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