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Desarrollo y validación de métodos analíticos para el registro de medicamentos

Development and validation of analytical methods for drugs registration

Olguín-Pérez, L., Paniagua-Solís, J.

El estándar de oro para establecer la eficacia y seguridad de los medicamentos que consumimos son los estudios clínicos. ¿Cuáles son los elementos que hay que tomar en cuenta para diseñar estudios clínicos exitosos? En Ontario, Canadá, se realizó un estudio cuyo resultado no fue el esperado. Kevin Chan realizó un estudio en el que comparó los efectos del chocolate obscuro con el efecto del chocolate con leche en la felicidad humana (1). Se trata de un estudio clínico aleatorizado, “cegado” y controlado que incluyó 60 participantes en cada uno de los 3 grupos analizados. Al primer grupo se le dio una barra de 50 gramos de chocolate oscuro diariamente, al segundo se le proporcionó la misma cantidad de chocolate con leche y el grupo control no recibió chocolate extra al de su dieta normal. A todos los participantes se les aplicó una escala para cuantificar su felicidad antes de iniciar y al término del estudio. Los resultados no arrojaron diferencia alguna en cuanto al estado de felicidad de los participantes, sin embargo este sabroso intento nos permitirá analizar algunos de los aspectos que hay que tomar en cuenta para que un estudio clínico resulte exitoso.
El primer elemento es más bien obvio; sin embargo, rara vez lo conocemos antes de iniciar el estudio: Un fármaco con efecto terapéutico relevante y seguro. Esta variable es difícil de conocer de antemano ya que, si sabemos que el fármaco es seguro y eficaz, para qué realizamos el estudio.

Otro elemento importante es el diseño del estudio. Numerosos editoriales de revistas médicas hablan sobre la necesidad de realizar estudios clínicos controlados cuyos diseños permitan llega a conclusiones válidas y trascendentes para la actividad clínica cotidiana; es decir, que sean aleatorizados, “cegados”, con un grupo control válido, que incluyan variables de eficacia relevantes para la salud de los pacientes y que se incluyan grupos de pacientes similares a usuarios finales. Además de estas consideraciones generales, es indispensable tener en cuenta elementos estadísticos en el diseño de los estudios. Para poder aplicar eficientemente la estadística debemos definir muy bien las variables que queremos utilizar. No es lo mismo estudiar cuánto disminuye la glucosa en sangre de pacientes diabéticos después de la administración de un fármaco, que estudiar la mejoría en la calidad de vida de pacientes diabéticos que toman ese mismo medicamento (2). Aún cuando el medicamento sea efectivo para disminuir la glucosa y para mejorar la calidad de vida, es más fácil y tiene menos variabilidad la medición de glucosa que la de calidad de vida.

En muchas ocasiones  se reportan estudios clínicos en los que la diferencia entre los grupos no es estadísticamente significativa. Esto podría indicar que la terapia que se está estudiando no tiene el efecto benéfico que se esperaba o bien que el número de pacientes no fue suficiente para alcanzar la diferencia estadística esperada o que la variabilidad del fenómeno que se está midiendo es tan grande que enmascara la magnitud del beneficio del tratamiento (de acuerdo con la fórmula para medir diferencias estadísticas, si por ejemplo, duplicamos la desviación estándar tendríamos que cuadruplicar el número de sujetos en el estudio para que la diferencia estadística continúe siendo significativa). Un gran número de publicaciones analizan la influencia de estos elementos sobre los resultados de los estudios clínicos publicados y hay esfuerzos importantes para estandarizar los reportes que se escriben en las revistas médicas, de tal forma que sus lectores tengan suficientes elementos de juicio para valorar la relevancia de las publicaciones (3).

Un tercer elemento del que se escribe poco, pero que influye importantemente en los resultados de un estudio, es su estrategia de administración (4). En muchos estudios no se obtienen los resultados esperados debido a su administración  deficiente. Una vez que detectamos la necesidad de un mejor tratamiento para una enfermedad en particular, que tenemos una molécula promisoria, y que escribimos un protocolo adecuado, la pregunta es ¿cuáles son los aspectos prácticos para que el protocolo se traduzca en un estudio exitoso?

Chan analiza algunos de los problemas que encontró al conducir su estudio: La frustración de pertenecer al grupo control pudo haber afectado negativamente la medición de la felicidad de este grupo; el estudio se realizó en noviembre, por lo que la mayor disponibilidad de dulces y chocolates durante la fiesta de Halloween facilitó que los pacientes consumieran “fármacos” de los  grupos a los que no estaban asignados originalmente diluyendo el efecto terapéutico neto de su grupo. Asimismo, todos los participantes del estudio tuvieron acceso a otras fuentes de felicidad adicionales al chocolate como son dulces, paletas y otras golosinas que se consumen en esa época del año. La explicación sobre la falta aparente de efectividad del producto estudiado se puede deber a ineficacia real del producto, a la contaminación de los resultados por falta de apego al tratamiento o al tamaño de muestra insuficiente para demostrar una diferencia más pequeña de la calculada originalmente en una variable altamente heterogénea.

En conclusión, para que un estudio clínico sea exitoso y nos permita sacar conclusiones válidas, necesitamos un buen fármaco, un diseño de estudio adecuado para la pregunta que queremos contestar, así como una buena planeación que prevea las dificultades que se pueden presentar en el camino.

Bibliografía

1) Chan K. A clinical trial gone awry: the chocolate Apiñes Undergoing More Pleasantness (CHUMP) study. CMAJ 2007; 177(12):1539

2) Sackett D. Why randomized controlled trials fail but needn’t: 2. Failure to employ physiological statistics, or the only formula a clinician-trialist is ever likely to need (or understand!). CMAJ 2001;165(9):1226

3) The CONSORT statement:  revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. Lancet 2001; 357:1191

4) Farrell B. efficient management of randomized controlled trials: nature or nurture. BMJ 1998; 317:1236

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, mayo del 2008.

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