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El papel de NF-kB en la susceptibilidad de células de cáncer de mama al agente de quimioterapia adriamicina

The role of NF-kB in susceptibility of breast cancer cells to chemotherapy agent adriamycin

María de Jesús Ibarra Sánchez, Departamento de Bioquímica, Instituto Nacional de
Ciencias Médicas y Nutrición ‘’Salvador Zubirán’’


El cáncer representa uno de los problemas de salud más importantes a nivel mundial, ya que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en humanos a pesar de los avances en terapias médicas y quirúrgicas. En particular en México, el cáncer es la segunda causa de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de glándula mamaria es la segunda causa de muertes por cáncer en la población femenina de nuestro país. Se considera hoy que al año 2010 habrá una tasa de mortalidad de 13 por cada 100 mil mujeres adultas y cerca de 4 mil 500 defunciones por año por esta causa en México.
Cánceres como el de mama, de testículo y ciertas leucemias, entre otros, son curables en la mayoría de los casos, pero en algunos pacientes la enfermedad progresa a pesar del tratamiento, debido a la generación de resistencia a la terapia, generando un problema común en el tratamiento de esta enfermedad. Se han propuesto diversos mecanismos por los cuales una célula cancerosa evade los tratamientos convencionales del cáncer, entre los cuales se encuentra la expulsión activa de los fármacos o el bloqueo de la muerte celular. A pesar de los numerosos avances para tratar de entender los mecanismos moleculares que generan la resistencia a la quimioterapia, aún no se logra entenderlos por completo. En los últimos años se ha propuesto que una activación incrementada del factor de transcripción NF-kB puede inhibir la muerte celular a través de la inducción de genes de supervivencia, por lo que NF-kB se puede contribuir en la generación de tumores y en la habilidad estos a varias formas del tratamiento.

En la literatura está bien establecido que es activado por una amplia variedad de estímulos, que incluyen agentes biológicos como lipopolisácaridos, citocinas inflamatorias, ésteres de forbol y estímulos citotóxicos con agentes de quimioterapia, luz ultravioleta y radiación ionizante entre otros. Dado que existen tantos activadores de NF-kB, es de esperarse que este factor de transcripción controle diversos genes y se encuentre involucrado en varios procesos biológicos y enfermedades, incluyendo desarrollo embriológico, respuesta inmune, respuestas inflamatorias, proliferación, cáncer, arteriosclerosis entre otras. En células que no han sido activadas, NF-kB se localiza en el citoplasma en una forma inactiva, unido a su inhibidor IkBa. Hasta el momento se han descrito al menos tres rutas de activación de NF-kB donde la vía canónica ha sido la más estudiada. Está vía se activa principalmente por citocinas proinflamatorias como el TNF. Durante los dos últimos años en la unidad periférica de “Biomédicas” en “Nutrición” he analizado los mecanismos moleculares por los cuales NF-kB puede contribuir en la generación de resistencia a la adriamicina en células de cáncer de glándula mamaria. Encontré que la adriamicina activa a NF-kB de manera diferente en las células de glándula mamaria dependiendo del grado de sensibilidad o resistencia a la adriamicina. Mis resultados muestran que una activación prolongada de NF-kB correlaciona con una mayor insensibilidad de las células de cáncer de glándula mamaria a la muerte inducida por adriamicina y por el contrario, una activación corta de NF-kB corre-laciona con una mayor sensibilidad a este agente de quimioterapia. En lugar de encontrar activación de la vía canónica que involucra fosforilación en residuos de serina y su subsecuente degradación, encontré que la adriamicina induce una vía atípica que involucra la fosforilación de IkBa en residuos de tirosina, sin que haya degradación de IkBa. También encontramos una correlación entre los niveles de fosforilación en residuos de tirosina de IkBa y la sensibilidad a la adriamicina, niveles constantes de fosforilación en residuos de tirosina de IkBa correlacionan con mayor insensibilidad al fármaco y viceversa. Interesantemente, en las células resistentes a la adriamicina la fosforilación de IkBa en residuos de tirosina puede ser modulada negativamente utilizando fármaco STI 571 (Gleevec), que es un inhibidor de la proteína cinasa c-Abl, este inhibidor se emplea exitosamente en el tratamiento de la leucemia crónica aguda. Los niveles de fosforilación en residuos de tirosina de IkBa también fueron disminuidos cuando sobreexpresamos una forma de la proteína cinasa c-Abl que carece de actividad enzimática (c-Abl KR). Adicionalmente, la utilización combinada de gleevec con adriamicina induce una mayor muerte celular de las células de cáncer de glándula mamaria comparada con la muerte que ocasiona la adriamicina sola.

Estos resultados son muy alentadores, sin embargo, en los últimos años se ha cuestionado el uso de líneas celulares como único modelo in vitro de estudio. Estas dudas están basadas en resultados de microarreglos que han demostrado que algunas líneas celulares ya no se parecen al tumor que les dio origen. Por lo anterior, hemos decidido generar cultivos primarios de diferentes estadios de tumores humanos de cáncer de glándula mamaria y así poder corroborar la información obtenida en líneas celulares. Por esta razón, la Unidad periférica de “Biomédicas” ubicada en el Departamento de Bioquímica del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” sometió un protocolo, que ya fue aprobado por el Comité de Ética de dicho Instituto, para obtener biopsias de pacientes con cáncer de glándula mamaria y establecer cultivos primarios para evaluar en estos cultivos la vía de activación atípica de NF-kB en respuesta a la adriamicina. Hasta el momento hemos establecido 16 cultivos primarios a partir de biopsias de pacientes con cáncer de glándula mamaria y un cultivo de mama normal. La primera caracterización que hemos realizado en estos cultivos es la resistencia o sensibilidad a la adriamicina y el efecto de la combinación entre el gleevec y la adriamicina. Como era de esperarse encontramos una sensibilidad variada a la adriamicina en los diferentes cultivos primarios de cáncer de glándula mamaria. El uso combinado de gleevec y adriamicina provocó un incremento en la muerte celular comparado con la adriamicina sola, el cual no se observa en cultivos primarios de células normales de glándula mamaria. Estos resultados también apoyan la posible utilización de una terapia combinada entre gleevec y adriamcina en pacientes con cáncer de glándula mamaria.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, octubre de 2007.
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