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Super ratón transgénico

Super transgenic mouse

Karlen Gazarian, Departamento de Biología Molecular y Biotecnología, IIB, UNAM

Científicos de la Case Western Reserve University y de la Cleveland Clinic Foundation, en Ohio, Estados Unidos, encabezados por Richard W. Hanson, generaron un ratón transgénico con actividades metabólica y física extraordinarias (Overexpression of the cytosolic form of phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) in skeletal muscle repatterns energy metabolism in the mouse. J. Biol. Chem. 282:32844, 2007).
La técnica de producción fue la misma que se utiliza desde hace dos décadas y media en los laboratorios. El gen (cDNA) de la enzima fosfoenolpiruvato-carboxicinasa (GTP) (PEPCK-C) se unió al promotor del gen para a-actina de músculo esquelético y se transfirió a cigotos mediante la técnica de microinyección pronuclear. Como los ratones transgénicos obtenidos mostraron una enorme actividad física –muy superior a la de los ratones normales–, la expresión del gen y el funcionamiento de su producto, fue evidente sin necesidad de un análisis molecular. Los ratones mostraron movimientos incesantes en sus cajas. El análisis bioquímico reveló que dichos ratones producen de una a tres unidades de la enzima PEPCK-C por cada gramo de músculo, mientras que los controles sólo producen 0,08 unidades.

El análisis del DNA mostró la presencia del gen completo en los ratones transgénicos. Realizando varias cruzas entre ratones “fundadores” se lograron obtener ratones homocigotos para el transgen, denominados PEPCK-Cmus, que expresan 100 veces más enzima que los controles, llegando hasta nueve unidades por gramo de músculo. Durante los pasados cuatro años, los investigadores de Ohio han obtenido una población de 500 ratones y colectado la siguiente información sobre los efectos del gen: Los ratones transgénicos homocigotos, son capaces de correr una distancia de hasta 6 kilómetros a una velocidad de 20 metros por minuto sin cansarse, mientras que los controles corren únicamente 0.2 km. Esta capacidad se basa en las propiedades bioquímicas presentes en el ratón, como son, en primer lugar, una muy alta actividad respiratoria y una baja acumulación de ácido láctico. La segunda característica es que comen 60 por ciento más alimento, pero pesan la mitad y tienen dos a tres veces menos tejido adiposo que los controles. Tercero, el número de mitocondrias y el nivel de triglicéridos en sus músculos esqueléticos es significativamente más alto. Además, la característica más sobresaliente es que estos ratones viven más que los normales y mantienen las propiedades de una fisiología joven. A los dos años y medio, son capaces de correr al doble de la velocidad que los controles de seis meses de edad e increíblemente, mantienen el potencial reproductivo, mientras que los ratones comunes lo pierden generalmente al año. Aunado a lo anterior, debe de señalarse que estos ratones son más agresivos. Los autores investigaron muchos detalles de la producción y consumo de energía y concluyen que la sobreexpresión del gen PEPCK-Cmus resulta en los cambios que ellos determinan como una reestructuración del metabolismo energético, que resulta en una alta capacidad física y en el retraso del envejecimiento. Los investigadores subrayan el hecho de que la sobreexpresión de una sola enzima de una vía metabólica provoque tan profunda alteración del fenotipo del ratón.

Algunos comentarios

Sin duda, se trata de un caso extraordinario en la ingeniería de genoma de animales mediante transgénesis. Ya empiezan a hacerse algunos comentarios acerca de que este gen pudiera ser utilizado para fortalecer a los deportistas. Lo que es indudable, es que estos resultados mejoran el conocimiento sobre el funcionamiento coordinado de los sistemas de energía proveniente de diferentes fuentes: carbohidratos, varios tipos de grasa y aminoácidos. Este conocimiento abre nuevas posibilidades para desarrollar nuevos fármacos. Existen otros posibles beneficios, pero se necesitan resolver las cuestiones éticas. Por otro lado, si estas modificaciones pudieran realizarse en otros animales, como vacas, ovejas, caballos, etcétera, se podrían impactar las áreas en las que se utilizan estos animales. El problema es que no todos los resultados obtenidos en ratones son reproducibles en otras especies, como muestra la historia de la transgénesis en el ratón. Los especialistas recuerdan que en 1982, sólo dos años después del desarrollo de la técnica de transgénesis, investigadores de Estados Unidos, Ralph Brinster y Richard Palmiter, publicaron en Nature imágenes de ratones “gigantes” desarrollados a partir de cigotos inyectados con el gen del factor de liberación de la hormona de crecimiento. Los ratones “gigantes” se obtienen ahora fácilmente y pesan hasta 50 gramos, cuando el peso normal es de menos de 25 gramos. Estos ratones no muestran ningún “gigantismo” hasta el catorceavo día de vida, después del cual empiezan a crecer a doble velocidad. La causa de esto es que el crecimiento está bajo el control de un grupo de factores, entre los cuales la hormona del crecimiento es responsable durante el periodo posterior a las dos semanas de vida. Los ratones con mutaciones en este gen no crecen después de ese momento y tienen un peso de entre 10 y 12 gramos. Menciono este caso porque a partir de 1985, y hasta casi la mitad de la década de los noventa, varios laboratorios, incluyendo el de Brinster y sus colegas, reportaron experimentos de transferencia de genes de hormona del crecimiento de diferente origen a cigotos de animales de granja: ovejas, cerdos, vacas etcétera, sin ningún resultado positivo en su crecimiento; al contrario, los transgénicos mostraron varias anomalías. La explicación de esta falta de efecto, es que el ratón tiene reservas de crecimiento para alcanzar un peso hasta del doble, que no utiliza. Eso parece una explicación aceptable, porque en experimentos para la selección de ratones cada vez más grandes, después de 2 años de cruzas (50 generaciones), es posible obtener ratones de 45 a 50 gramos. Es por ello, que tenemos que esperar experimentos en otras especies. ¿Qué similitud tiene el fenómeno de “gigantismo” con el presente caso de “super ratón”? La similitud es que un solo gen pudo activar un gran número de enzimas del metabolismo de manera coordinada, capaces de cambiar el fenotipo sin resultar en anomalías.

¿Por qué el resultado de este experimento es extraordinario frente a cientos de otros trabajos de transgénesis? Normalmente, en experimentos de transgénesis, los científicos se interesan en la función de genes específicos para algún tejido u órgano, cuya expresión no tiene efectos generales. El gen PEPCK-C pertenece a al grupo de los genes de metabolismo común, genes de mantenimiento (housekeeping) los cuales funcionan en todas las células, en mayor o menor medida. La transferencia de esta clase de genes puede alterar el equilibrio del metabolismo con resultados letales en estadios de desarrollo temprano. En casos excepcionales como éste, la manipulación con este tipo de genes puede ser positiva. El mayor valor de estos animales es que permitirán investigar los mecanismos metabólicos de envejecimiento y revelar las interrelaciones entre componentes de estos mecanismos en todos los niveles (genético, molecular, bioquímico, fisiológico, de morfogénesis, etcétera). Una de las interesantes posibilidades que se abre es descubrir los factores que regulan la biogénesis de mitocondrias y su cantidad en las células. Cabe anotar también un aspecto peligroso de la existencia de estos ratones (alrededor de 500, hasta ahora). Por su gran capacidad para alimentarse y reproducirse, así como por su agresividad, si escaparan, podrían formar una variedad de ratones capaces de sustituir a los convencionales y romper el equilibrio en el mundo de estas especies. Por ello, cabe esperar que los investigadores –creadores de estos ratones–, tomen medidas de alta seguridad y no los transfieran a lugares de donde puedan escapar.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas , noviembre de 2007.

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