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¿Opción a la clonación terapéutica? Activando sólo cuatro genes, convierten células epiteliales en células madre totipotentes

¿An option to therapeutic cloning? by activating only four genes, epithelial cells become stem cells

Horacio Merchant Larios, Investigador Emérito, Departamento de Biología Celular y Fisiología


El potencial empleo terapéutico de las células troncales ha despertado gran interés; sin embargo, la abrumadora cantidad de información recientemente publicada, hace difícil armonizar conceptos clásicos con la nueva terminología. Desde el siglo XIX, August Weismann estableció que los organismos multicelulares están formados por dos tipos de células: las somáticas y las germinales. Mientras que las primeras desaparecen cuando el individuo muere, las segundas persisten cuando el individuo logra tener descendientes. Aunque la idea de la ‘‘inmortalidad’’ del plasma germinal postulada por Weismann en el contexto de la aquel entonces recién creada ‘‘Teoría celular’’ pareciera ser obsoleta, es evidente que el investigador alemán intuyó la existencia de factores persistentes que son transmisibles entre generaciones. La clonación de la oveja Dolly abrió nuevamente la necesidad de conceptualizar el desarrollo en términos de un sistema multicelular donde la regulación de la expresión genética va más allá de la secuenciación del DNA.
No obstante, en la actualidad es posible manipular las células in vitro con relativa facilidad, desviándolas de su destino original y forzándolas a mostrar su ‘‘potencial plasticidad’’ fuera de su ‘‘nicho’’ original. Se considera a las células troncales como aquellas capaces de multiplicarse de forma indefinida en el laboratorio y ser susceptibles de diferenciarse en diversos tipos celulares tanto in vivo como in vitro.

La reciente factibilidad de generar células germinales a partir de células troncales somáticas, sugiere que la clásica distinción entre células somáticas y germinales hubiera desaparecido en términos del concepto biológico de ‘‘inmortalidad’’ propuesto por Weismann.

Por el tiempo en que aparecen en el desarrollo y sus implicaciones éticas en el humano, se consideran dos tipos de células troncales: células troncales embrionarias (CTE) y células troncales de tejidos postnatales (CT). La generación de CTE es a partir de la masa celular interna del blastocisto y son sin duda las que poseen la máxima potencialidad para diferenciarse en todos los tipos celulares. La necesaria destrucción del blastocisto sin embargo, ha generado una interminable discusión donde se anteponen juicios de valor entre la necesidad de avanzar en el conocimiento y los derechos individuales de los embriones humanos. La importancia terapéutica que pudiera llegar a tener el transplante de células troncales con miras a sustituir tejidos dañados por causas patológicas o traumáticas, es el principal argumento de los que propugnan por la no prohibición de la investigación con CTE humanas.

Dos avances recientes ofrecen la posibilidad de resolver el dilema ético planteado por las CTE. Uno es la derivación de ovocitos a partir de CTE. Aunque en este caso no se evita la destrucción de un primer blastocisto fundador, el hecho de poder generar ovocitos a partir de CTE establecidas como líneas celulares, hace innecesaria la destrucción de nuevos embriones. Los ovocitos obteni-dos in vitro representarían una fuente inagotable para la transferencia nuclear de células somáticas de pacientes donde la terapia regenerativa pudiera ser la mejor o única opción para su alivio o cura. Es claro que la alternativa de generar ovocitos en el laboratorio tendría también aplicaciones en la medicina reproductiva para casos de infertilidad. Sin embargo, en este caso, no es posible eludir la discusión sobre las implica-ciones éticas de la clonación reproductiva.

La mejor alternativa surgió recientemente con el trabajo pionero de Takahashi y Yamanaka (Cell 126:363, 2006) quienes lograron derivar CT multipotentes, a partir de células epiteliales de ratones adultos, a las que trasfectaron sólo cuatro genes (Oct3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc). En principio, esos cuatro genes que actúan como factores de trascripción, sustituyen a factores citoplásmicos del ovocito que ‘‘reprograman’’ a la cromatina del núcleo transplantado. Los autores denominaron a sus células iPS (induced pluripotent stem), las cuales, al ser transferidas a blastocistos normales demostraron su capacidad para diferenciarse en todos los tipos celulares del embrión, incluyendo a células germinales. Mejorando su propia técnica, el grupo de Yamanaka (Okita et al. Nature 448:313, 2007 ) logró demostrar que las células germinales derivadas de iPS son fértiles. Los resultados han sido corroborados en dos laboratorios diferentes (Wernig et al., Nature 448:318, 2007; Maherali et al. Cell Stem Cell 1:55. 2007) de manera que estamos ante un verdadero avance biotecnológico.

Sin embargo, debemos considerar al menos dos aspectos antes de precipitarnos en el entusiasmo despertado por el nuevo hallazgo. Uno es sobre la aplicación clínica de la técnica desarrollada en ratones. El empleo del oncogen c-Myc resultaría peligroso por su capacidad para generar un proceso canceroso en humanos.

Asimismo, los autores usaron retrovirus como vehículos transfectantes, lo cual, desde luego, resultaría inadmisible para transformar células humanas con miras a ser transplantadas a pacientes. El otro aspecto es la contribución al conocimiento básico respecto a los mecanismos celulares responsables de «reprogramar» el genoma de las células de individuos adultos. Aunque los resultados demuestran que las células transfectadas con los cuatro genes se integraron a todos los tejidos, lo hicieron al ser introducidas a blastocistos normales. Es decir, su capacidad para diferenciarse dependió de las señales que recibieron en el contexto del desarrollo del embrión normal. El conocimiento de dichas señales es en realidad lo que nos queda por aprender para la aplicación científica de las células troncales a la medicina.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, septiembre de 2007.

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