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Estudian procesos de adhesión de células tumorales a células endoteliales en la metástasis

Studying tumor cells binding processes to endothelial cells in metastasis


Investigación en la Unidad Periférica de Bioquímica ‘‘Guillermo Soberón Acevedo’’ del IIB en el INCMNSZ

La Organización Mundial de la Salud calcula que para el 2025 se presentarán 15.5 millones de casos nuevos de cáncer en el mundo. En México, cada año se diagnostican más de 100 mil casos de neoplasias, siendo los más frecuentes en la mujer, el cáncer cervicouterino, de mama, ovario y tubo digestivo, mientras que en los hombres lo son el de próstata, pulmón, estómago e hígado, por lo que esta enfermedad constituye la segunda causa de muerte en nuestro país.

Alejandro Zentella

El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la proliferación descontrolada de células en las que han ocurrido alteraciones en los genes relacionados con el ciclo celular, donde pueden tener lugar tres tipos de cambios: inmortalización, transformación y metástasis.

En nuestro país, la muerte por enfermedades neoplásicas se localiza después de las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Es conocido que cuando el cáncer se detecta en sus etapas iniciales, los esquemas terapéuticos existentes son altamente eficientes pero, esto no es así para las etapas invasivas, por lo que es claro que la adquisición de un fenotipo invasivo que permite la diseminación de células cancerosas representa hoy en día una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes oncológicos.

Lo anterior fue mencionado por el doctor Alejandro Zentella Dehesa, Jefe de la Unidad Periférica de Bioquímica “Guillermo Soberón Acevedo” del IIB de la UNAM en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “ Salvador Zubirán”, al dictar la conferencia “Adhesión celular de cáncer de glándula mamaria a endotelios activados y factores solubles”.

La metástasis

Indicó que un tumor maligno es capaz de invadir los tejidos adyacentes para después diseminarse por todo el organismo a través del sistema linfático o vascular, mediante un proceso denominado metástasis; siendo esta capacidad metastática del tumor, el principal problema para su erradicación.

La metástasis requiere que las células del tumor sólido ingresen al torrente sanguíneo o a la linfa (intravasación), sobrevivan al sistema inmune, se adhieran al endotelio de los vasos de sus órganos blanco, logren entrar al órgano blanco (extravasación) y, finalmente, logren establecer un foco de crecimiento. Aún se sabe poco acerca de las bases moleculares que permiten que los tumores desarrollen metástasis; sin embargo, durante las dos décadas anteriores ha llegado a ser claro que la localización de tumores metastáticos en distintos órganos no está determinada sólo por consideraciones anatómicas y de flujo sanguíneo.

‘‘La metastasis requiere que las células del tumor sólido ingresen al torrente sanguíneo o a la linfa (intravasación), que sobrevivan al sistema inmune, que se adhieran al endotelio de los vasos de sus órganos blanco, que logren entrar al órgano blanco (extravasación) y que finalmente logren establecer un foco de crecimiento’’.

Se ha reconocido que las células tumorales a menudo presentan una colonización selectiva de varios órganos blanco, sugiriendo un tropismo dirigido muy probablemente tanto por factores solubles, secretados por células de los tejidos y órganos blanco, como por factores asociados a sus matrices extracelulares. En este proceso, también se ha postulado que las mismas células tumorales secretan factores capaces de modificar el fenotipo endotelial y contribuir a los procesos de adhesión y extravasación.

El ponente explicó que para llevar a cabo el proceso metastásico, las células de un tumor sólido modifican tanto las interacciones célula-célula, como célula-sustrato. Primero, deben disociarse de las células vecinas en el tumor primario para poder migrar, pero para invadir a sus órganos blanco deben adherirse a las células del endotelio vascular. Después de extenderse y migrar sobre las células endoteliales (diapedesis) las células tumorales atraviesan la monocapa de células endoteliales siguiendo un gradiente de factores quimiotácticos que dirigen su desplazamiento al interior del tejido. Finalmente, las células tumorales vuelven a establecer interacciones célula-célula y célula-sustrato durante la formación del foco de crecimiento metastásico.

La teoría de adhesión célula tumoral-célula endotelial

La teoría de adhesión célula tumoral-célula endotelial es el modelo más aceptado de cómo las células tumorales atraviesan o salen del torrente sanguíneo. Este modelo sugiere la participación de moléculas específicas de adhesión intercelular (CAMs) que son expresadas en las membranas de ambos tipos de células entre las cuales se establece el contacto. El grupo del doctor Zentella está poniendo a prueba la hipótesis de que las células tumorales se adhieren al endotelio y se extravasan en forma similar al proceso que se lleva a cabo entre los leucocitos y las células endoteliales durante la respuesta inflamatoria.

El grupo del doctor Zentella está poniendo a prueba la hipótesis de que las células tumorales se adhieren al endotelio y se extravasan en forma similar al proceso que se lleva a cabo entre los leucocitos y las células endoteliales durante la respuesta inflamatoria.

El investigador indicó que, en 2002, Chambers demostró que la presencia de la molécula de adhesión selectina-E en el endotelio y su interacción con su contrareceptor VLA-4 en las células de cáncer de colon, implica un mal pronóstico. El tratamiento con cimetidina, un antagonista del receptor de histamina H2, ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de cáncer de colon. Dentro de sus múltiples efectos in vivo, la cimetidina abate los niveles de expresión de selectina-E en las células endoteliales reduciendo la adhesión de células metastásicas de cáncer de colon. Por lo que, dijo, se espera que con el estudio y caracterización de las interacciones entre células endoteliales y células metastásicas se logren comprender los aspectos moleculares del proceso metastásico.

Al referirse a su investigación, recordó que se ha reportado que la línea tumoral de glándula mamaria de humano ZR-75.30 (ZR) secreta factores que inducen un fenotipo endotelial activado capaz de adherir células de la línea de linfoma humano U937 (Estrada-Bernal, 2003). De acuerdo con su hipótesis, este mismo fenotipo promueve la adhesión de las mismas células metastásicas ZR a células endoteliales estimuladas in vitro con factores solubles de las propias células ZR, como quedó demostrado en la tesis de maestría de Susana Frías.

Para cumplir los objetivos de este trabajo evaluó el porcentaje de adhesión de células de dos distintas líneas tumorales de cáncer de glándula mamaria de alta y baja invasividad respectivamente (ZR-75.30, MCF-7) así como de células de cáncer cervicouterino de baja invasividad (HeLa) previamente marcadas con timidina radiactiva a una monocapa de células endoteliales humanas (HUVECs) que fueron estimuladas por 3 horas con los factores solubles derivados de cada una de las células tumorales (FST) antes mencionadas. Se realizaron inmunoblots para evaluar la presencia de las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 y paralelamente, también se evaluó la presencia de selectina-E mediante citometría. “Ya que la expresión de estas moléculas de adhesión requiere de la activación del sistema NF-kB evaluamos su traslocación al núcleo por medio de ensayos de retardo en la movilidad electroforética (EMSA) como una medida de la activación de esta vía”

Los resultados obtenidos permiten concluir que: 1) Los FST secretados por células cancerosas de glándula mamaria de la línea ZR-75.30 favorecen que las células endoteliales adquieran un fenotipo adhesivo capaz de adherir tanto a las células del linfoma U937, como a las mismas células ZR-75.30, mientras que los factores secretados por las células MCF-7 y HeLa no inducen, ni la adhesión de las células U937, ni las de las mismas MCF-7 o HeLa, a las células endoteliales preestimuladas con los FST. 2) Los FST de células ZR-75.30, inducen a las células endoteliales derivadas de la vena umbilical humana, a sobreexpresar las moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM- 1 y Selectina-E. 3) Los FST derivados de las células ZR-75.30, promueven la translocación al núcleo del factor de transcripción NF-kB en células endoteliales. Los complejos de NF-kB que se observan en respuesta a TNF± ó a los FST de ZR-75.30, son diferentes, lo que sugiere distintos mecanismos moleculares de activación.

Previamente se reportó que los FST son capaces de activar al endotelio haciéndolo más adhesivo para las células del linfoma U937, inducción a la que denominaron heterotípica. A decir del doctor Zentella, esta investigación muestra por primera vez que los FST de células ZR-75.30 pueden promover la adhesión de las mismas células ZR-75.30 a endotelio activado, inducción a la que denominaron homotípica. z

(Ana María Hernández)

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, agosto de 2007. Gaceta Biomédicas

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