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Desarrollan fármaco y vacuna contra amibiasis

Drug development and vaccine against amebiasis

En Biomédicas buscan sustituir al metronidazol; el mal, tercera causa mundial de muerte por parásitos

Fernando Guzmán La amibiasis es la tercera causa de mortalidad por parásitos en el mundo, con más de 50 mil fallecimientos anuales por absceso hepático y disentería amibianos; también ocasiona 40 millones de casos de diarrea.

En México, 25 por ciento de la población está infectada con ella y más de ocho por ciento de ese porcentaje ha padecido por lo menos un episodio de amibiasis invasora.

Desde hace 12 años, investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas trabajan en el diseño de una vacuna oral y/o nasal que dote de inmunidad a los humanos contra el Entamoeba histolytica, protozoario capaz de destruir no sólo el intestino y el hígado, sino también todo tipo de tejido, incluso hueso.

En efecto, en Biomédicas se libra una guerra contra este parásito intestinal que no respeta edad, sexo ni clase social, pese a que el problema de salud pública que ocasiona está asociado con la pobreza. Las batallas para impedir que la amiba invada el intestino grueso y cause disentería y absceso hepático son sostenidas en varios frentes por Julio César Carrero Sánchez, Claudia Cervantes Rebolledo, Dulce María Meneses Ruiz, Hugo Aguilar Díaz, Patricia de la Torre y Andrea Cruz, bajo el mando de Juan Pedro Laclette, director de dicho instituto y presidente de la Academia Mexicana de Ciencias.

Anticuerpos IgA
“Para la vacuna oral se ensaya con anticuerpos que impidan la adherencia de la amiba a la superficie (epitelio) del intestino, porque así no sería capaz de replicarse y se eliminaría junto con la materia fecal, vía procesos de remoción natural del intestino”, dijo al respecto Julio César Carrero Sánchez.
Las pruebas se hacen con anticuerpos secretados por las mucosas del intestino, del tracto respiratorio y del tracto genital, llamados IgA, los cuales son importantes en la defensa contra agentes infecciosos que penetran por esas vías.
Los IgA –aseguró Carrero Sánchez– tienen un amplio espectro de acción contra virus, hongos, bacterias y algunos protozoarios.
Estos anticuerpos tienen dos formas de acción: se pegan a la superficie del patógeno para que las células defensoras del cuerpo puedan identificarlo como algo extraño y destruirlo (opsonización); y, ya pegados a la amiba, bloquean las moléculas que ésta utiliza para adherirse al epitelio intestinal (impedimento estérico).

Primeras bases
Los investigadores universitarios ya establecieron las primeras bases del proyecto de vacuna contra la amibiasis:
1. Demostraron en el laboratorio que los anticuerpos IgA bloquean la adherencia de la amiba, impidiendo que ésta se active y libere las enzimas que destruyen el tejido. 2. Identificaron moléculas de superficie de la amiba que participan en el proceso de adhesión y que pueden ser blanco de los anticuerpos IgA (entre ellas, un par de proteínas ricas en los aminoácidos cisteína y serina, y la proteína lectina, que es la principal mediadora de la adherencia amibiana). 3. Clonaron, en una bacteria Escherichia coli modificada genéticamente, los genes que codifican para las proteínas de la amiba. 4. Reprodujeron el proceso de infección intestinal por amiba en un ratón gris especial (C3H/HeJ), el cual es similar al que se da en un humano. 5. Administraron, vía oral y nasal, los antígenos (las tres proteínas) para inducir la respuesta inmune secretora en el ratón; con el fin de aumentar dicha respuesta utilizaron como adyuvante la toxina de la bacteria del cólera (Vibrio cholerae).
Se observó –dijo Carrero Sánchez– que las tres proteínas protegen: la lectina, en 90 por ciento; la que contiene cisteina, en 80 por ciento; y la que contiene serina, en 50 por ciento.

Baculovirus

Sin embargo, para utilizar estas proteínas como inmunógenos en humanos, es decir, con capacidad de inducir respuestas inmunes –y debido a que, por su naturaleza tóxica, no se puede aprovechar la bacteria del cólera como adyuvante–, se está evaluando la posibilidad de usar el baculovirus recombinante Autographa californica como sistema de expresión y exposición en la superficie de proteínas de la amiba.

Este sistema ha sido implementado en nuestro país por Luis Vaca, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM. Se trata de un virus con capacidad de infectar y destruir células de insectos, pero inocuo para los humanos, ya que no se replica.

La idea es clonar dentro del ADN del baculovirus los genes que codifican para las mencionadas proteínas de la amiba y utilizar el mismo baculovirus para transportar en la superficie de aquéllos las proteínas que induzcan respuesta en sistemas inmunes.

“Aunque de por sí el baculovirus es inmunogénico, nadie, hasta la fecha, ha realizado estudios para saber si es capaz de inducir respuesta a nivel del intestino.”

El siguiente paso es administrar, por vía oral, el baculovirus con las proteínas a ratones para inducir una respuesta específica contra la amiba. Luego se observará si es capaz de proteger y a qué nivel. Se espera que funcione mejor que la administración con la toxina de la bacteria del cólera.

Proceso de enquistamiento

En otro frente, el equipo del Instituto de Investigaciones Biomédicas estudia el proceso de enquistamiento de la amiba.
Entender cómo, cuándo y qué detona la formación del quiste de Entamoeba histolytica permitirá establecer las bases para desarrollar un fármaco que interrumpa su ciclo de vida.
Cabe recordar que, debido a que es sensible a cambios de temperatura, pH y otros elementos del ambiente, el trofozoíto (estadio de la amiba que invade el intestino) muere si no se transforma en quiste antes de salir con la materia fecal.
De ahí que en el laboratorio se haya inducido la formación de una estructura con una cubierta parecida a la del quiste: como ésta, contiene quitina, sustancia que forma el exoesqueleto (parecido al de los insectos) que le confiere resistencia.

En la actualidad los investigadores universitarios estudian la primera enzima que da inicio a este proceso: glucosamina 6-fosfato isomerasa. “Si sabemos qué la activa y en qué condiciones comienza el enquistamiento, podría desarrollarse un fármaco (una molécula) que se pegue a dicha enzima e interrumpa la transformación de trofozoíto a quiste”, señaló Carrero Sánchez.

Como se sabe, la eficacia del tratamiento con metronidazol para el control de la amibiasis es cada vez más limitada debido a que, además de generar resistencia (ya se han identificado varios casos de abscesos hepáticos amibianos renuentes a dicho tratamiento), esta droga tiene efectos secundarios, tanto gastrointestinales como genotóxicos.

“Hay que dejar bien claro que todavía no tenemos la vacuna ni el fármaco contra la amiba, pero en un futuro no lejano podríamos contribuir al conocimiento de las metodologías o las tecnologías mediante las cuales ambos puedan desarrollarse finalmente”, apuntó el investigador.

Artículo publicado en Gaceta UNAM, Número 3941, 16 de noviembre de 2006.
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Para reproducción parcial o total favor de dirigirse a la Gaceta.

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