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¿Es aleatorio que los estudios clínicos tengan que ser aleatorizados?

¿Is it random that clinical trials should be randomized?

W. García Ubbelohde y J. Paniagua Solís, Laboratorios Silanes S.A. de C.V.

Durante la última década del siglo XIX se discutía sobre la efectividad del recién descubierto suero antidiftérico. Existían múltiples resultados experimentales en modelos animales cuyos resultados sugerían su eficacia; sin embargo, los reportes de las series de pacientes eran contradictorios: En algunas de ellas, los pacientes a quienes se les administró el suero se recuperaban con mayor rapidez y había menos defunciones comparado con los pacientes a los que se trató con medicamentos convencionales. Pero en otras series, la diferencia en la eficacia no fue tan evidente. Por si fuera poco, existía una alta incidencia de reacciones alérgicas y de enfermedad del suero unas semanas después del tratamiento, problema señalado ampliamente por los detractores del tratamiento innovador.
En el hospital de Blegdamshospitalet, en Copenhagen, un joven médico llamado Johannes Fibiger trabajaba con pacientes diftéricos. Fibiger se mostraba escéptico de los resultados del estudio clínico más grande y más citado por los médicos convencidos de las bondades del suero antidiftérico. Este estudio fue conducido en París por el doctor Roux. La incredulidad de Fibiger se basaba en que la metodología utilizada por Roux no permitía establecer claramente la eficacia atribuida al suero. El estudio se condujo en dos hospitales parisinos: En uno de ellos, se administró el suero experimental a todos los pacientes diftéricos además del tratamiento convencional. En el segundo hospital se trató a todos los pacientes únicamente con los medicamentos habituales. El primer hospital contaba con mejores recursos y las medidas de higiene eran más estrictas, el segundo hospital contaba con menos recursos e ingresaban pacientes en peores condiciones generales. Las diferencias intrínsecas de los hospitales dificultaba establecer con claridad la eficacia del tratamiento. Fibiger logró convencer a las autoridades sanitarias danesas sobre la necesidad de realizar un estudio que estuviera diseñado cuidadosamente. De esta forma, entre mayo de 1896 y mayo de 1897, se realizó un estudio en el que a los pacientes que ingresaron al hospital en día par recibieron, además del tratamiento habitual, dos mililitros subcutáneos de suero antidiftéricos cada 12 horas mientras que los pacientes que ingresaron en día impar no recibieron el tratamiento experimental. A todos los pacientes se les realizó un exudado faríngeo y únicamente se incluyó en el análisis de los resultados a aquellos con cultivos positivos para C. diphtheriae.

El resultado del estudio fueron ocho defunciones de 239 niños tratados con el suero, comparado con 30 defunciones en 245 niños en el otro grupo (en 1900, es decir, tres años después de concluido el estudio, Pearson describió la prueba de X2. Cuando ésta se aplica a los resultados del estudio, tenemos que p=0.0003). Con este estudio, en el que se cuidó un aspecto metodológico muy simple, pero muy importante como es la aleatorización, se demostró la eficacia del suero antidiftérico.

¿Cuál es la importancia de aleatorizar el tratamiento en un estudio clínico? Oxman y Kunz realizaron un estudio interesante en el que cuantificaron el impacto que tiene la aleatorización en la magnitud del efecto terapéutico.

Ellos revisaron una serie de estudios clínicos reportados en la literatura y compararon los resultados de ensayos aleatorizados con no aleatorizados. Al comparar entre sí los resultados de los estudios aleatorizados, en general la dirección y magnitud de los resultados es similar. Cuando se comparan entre sí los resultados de estudios no aleatorizados, la magnitud del efecto terapéutico es muy disímil y en ocasiones se llega a conclusiones opuestas. En promedio, cuando no se aleatoriza adecuadamente a los grupos experimentales, se puede sobreestimar, subestimar, enmascarar o invertir la dirección del efecto terapéutico.

Fibiger tenía razón al insistir en que es imprescindible diseñar cuidadosamente los estudios clínicos para obtener conclusiones válidas. z

Referencias:
The controlled clinical trial turns 100 years: Fibiger’s trial of serum treatment of diphtheria. BMJ 1988; 317:317:1243.

Comparing like with like: some historical milestones in the evolution of methods to create unbiased comparison groups in therapeutic experiments. Int J Epidemiol 2001; 30: 1156-64.

The unpredictability paradox: Review of empirical comparison of randomized and non-randomized clinical trials BMJ 1998; 317: 1185-90.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, enero de 2007.

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