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El gen CYP2D6 y su relevancia en el metabolismo de medicamentos

CYP2D6 gene and its relevance in drug metabolism

Patricia Ostrosky-Wegman, Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, IIBM.
y
Elias Miranda, Secretaría de Comunicaciones y Transportes.

El gen CYP2D6 codifica para una enzima perteneciente al citocromo P450 e, interviene en el metabolismo de un 20 por ciento de los medicamentos utilizados. Básicamente este gen hidroxila alrededor de 75 fármacos que se prescriben en la clínica, como son los antiarrítmicos, antidepresivos, analgésicos, antipsicóticos, anticonvulsivos y antihistamínicos. También está involucrado en el metabolismo de contaminantes laborales y ambientales .

El gen CYP2D6 se localiza en el cromosoma 22, en la posición 22q13.1. La proteína se expresa en varios tejidos, incluyendo hígado, riñón, cerebro, placenta, mama y pulmón. Se considera que la clonación y caracterización del CYP2D6 fue un logro clave que dio inicio a la farmacogénetica molecular.

El descubrimiento de los polimorfismos de CYP2D6 se describe como un evento de serendipia, cuándo un individuo, al tomar una dosis de prueba de debrisoquina (un fármaco bloqueador adrenérgico usado para el tratamiento de la hipertensión), sufrió un colapso con hipotensión vascular. Los estudios en este individuo demostraron que los efectos observados se debían a una metabolización lenta de la debrisoquina causada por un polimorfismo en el gen CYP2D6 que producía una enzima defectuosa en la hidroxilación. Se ha demostrado una amplia variación individual en la respuesta hipotensora a este fármaco, así como una mayor sensibilidad a los efectos antihipertensivos de la debrisoquina como consecuencia del metabolismo lento. Para evaluar el tipo de metabolismo se utilizó la relación de debrisoquina y 4-hidroxidebrisoquina presente en la orina después de la ingesta de una dosis oral única de 10 mg del fármaco. Dicha relación en la población estudiada se distribuyó como dos campanas superpuestas y aproximadamente el 3 por ciento de los individuos resultaron no metabolizadores. Estudios posteriores demostraron que los metabolizadores lentos tienen cantidades disminuidas del citocromo P450 tipo 2D6.

Ejemplos del impacto terapéutico que tienen los polimorfismos de CYP2D6 son: La resistencia o presencia de efectos adversos producto de polimorfismos en el tratamiento de pacientes deprimidos con nortriptilina y la resistencia a los efectos analgésicos de la codeína.

La mayoría de los pacientes deprimidos tratados con nortriptilina (90 por ciento) requieren una dosis de 75-150 mg/día para alcanzar la concentración plasmática terapéutica de 200-600 nmol/l. Los metabolizadores lentos requirieren una dosis de sólo 10-20 mg/día para alcanzar el mismo nivel plasmático. Si estos metabolizadores lentos son tratados con las dosis recomendadas de 75-150 mg/día presentan efectos cardiotóxicos por dosis excesivas. En caso contrario los metabolizadores rápidos presentan resistencia al fármaco debido a que no se alcanzan las concentraciones plasmáticas necesarias. Por lo que en general, cuando no se conoce ni el fenotipo ni el genotipo del paciente, el psiquiatra sobredosifica a los metabolizadores lentos, los cuales presentarán efectos adversos e inclusive tendrán un alto riesgo de toxicidad, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos recibirán dosis menores y continuarán con otros tratamientos por prueba y error, mientras que el paciente sigue sufriendo depresión. Se ha encontrado que entre los enfermos tratados con medicamentos antidepresivos tricíclicos se encuentran dos tipos de pacientes que pueden presentar problemas clínicos. Los metabolizadores lentos presentan concentraciones plasmáticas incrementadas cuando son tratados con las dosis recomendadas. El otro grupo son los ultrarrápidos que presentaran un fracaso terapéutico porque las dosis serán demasiado pequeñas.

Se ha demostrado que CYP2D6 tiene un amplio rango de actividad en la población humana, con índices de variación en el metabolismo entre individuos que puede diferir en orden de hasta 10 mil veces. Esta variación permite vislumbrar la dificultad que conlleva el predecir la dosis, seguridad y eficacia de cada uno de los fármacos metabolizados por CYP2D6.

Variabilidad poblacional de CYP2D6

Se ha estimado que la frecuencia del fenotipo de metabolizadores lentos es cerca del 9 por ciento en el Reino Unido, pero varía ampliamente entre grupos étnicos, siendo cerca del 1 por ciento en árabes y 30 por ciento en chinos de Hong Kong. Se ha encontrado que los sujetos chinos tienen por lo menos dos veces más sensibilidad a los efectos de los beta bloqueadores, tales como el propanolol, en comparación con los caucásicos. Un caso peculiar es el detectado en Etiopía, en donde se han encontrado alelos conteniendo múltiples copias, lo que indica, de acuerdo con los investigadores que lo reportaron, que la población ha sido expuesta recientemente a una presión de selección, quizás de origen alimenticio.

Clínicamente es importante reconocer que la inocuidad de un fármaco puede estar gravemente reducida en los individuos que son metabolizadores lentos. Por ejemplo, los metabolizadores lentos para la mefenitoína muestran signos de sedación profunda y ataxia después de dosis de fármacos que son bien tolerados por metabolizadores normales.

Determinación del Fenotipo de CYP2D6 en consumidores de anfetaminas.

Las anfetaminas son aminas simpático miméticas que incluyen un número de agentes terapéuticos y drogas ilícitas. En México son ampliamente consumidas por los operadores del transporte público federal, los jóvenes que las adquieren en centros nocturnos y los individuos que buscan reducir de peso. La anfetamina es un sustrato de CYP2D6 siendo la hidroxilación la principal ruta de metabolismo. Las implicaciones éticas y legales dificultan la investigación del metabolismo de las anfetaminas en humanos sanos, por lo que el estudio en muestras de consumidores identificados a través de los programas de detección de consumo realizados por la SCT representan una buena alternativa. Este trabajo se realizó en colaboración con el Centro de Diagnóstico e Investigación en Medicina Preventiva en el Transporte, SCT, México. El objetivo de la investigación fue evaluar la distribución del fenotipo de CYP2D6 en consumidores de anfetaminas. La evaluación del metabolismo se realizó en muestras de orina de 109 individuos que resultaron positivos al consumo de anfetaminas en un programa aleatorio de detección realizado en carreteras federales, en las que se monitoreó a mil choferes de camiones. Las muestras fueron analizadas por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. El fenotipo de los individuos se obtuvo mediante el cociente metabólico (RM), a partir de la concentración de anfetamina y su metabolito hidroxilado.

En el recuadro 1 se muestra la existencia de al menos 3 grupos diferentes en la distribución acumulativa de los cocientes metabólicos. En el recuadro 2 se observa una grafica de frecuencias que basándose en la cantidad del metabolito y en la clasificación para otros substratos de CYP2D6 permitió clasificar tres grupos en Metabolizadores rápidos (EM), metabolizadores intermedios (IM) y metabolizadotes lentos (PM).

El metabolismo de la anfetamina presenta una curva de distribución similar a la de otros sustratos de CYP2D6. Siendo la primera vez que se obtienen para este sustrato las diferencias individuales en el fenotipo en humanos. La funcionalidad de CYP2D6 tiene implicaciones relevantes para los usuarios de anfetaminas, puesto que los PM pueden presentar mayor riesgo de sobredosis y en consecuencia, mayores efectos farmacológicos y toxicológicos. Las consecuencias que estas diferencias puedan tener en la conducción de automóviles y la frecuencia y severidad en los accidentes requieren ser estudiadas.

Dado que se ha reportado una mayor frecuencia de PM entre los pacientes con Parkinson y una frecuencia menor en pacientes con cáncer de laringe y de pulmón, ser adicto a las anfetaminas puede tener consecuencias en la salud del individuo.

Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, septiembre de 2006.
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