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De cómo el organismo metaboliza los contaminantes ambientales y los medicamentos: la importancia del citocromo P450.

How does the organism metabolizes environmental pollutants and drugs: the importance of P450 cytochrome

Víctor Dávila B., Javier Belmont D. Diego Alonzo M., Regina Montero M., Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, IIB,UNAM

Los organismos están expuestos a una gran variedad de contaminantes ambientales y compuestos endógenos, que deben metabolizar a fin de evitar el daño por estas sustancias cuando ingresan a las células. Asimismo, el ser humano requiere de una serie de medicamentos para contender con las enfermedades, y su organismo debe ser capaz de disponer de ellas, para luego eliminarlas. En 1964 los investigadores japoneses Tsuneo Omura y Ryo Sato, mediante estudios espectrales describieron un nuevo grupo de hemoproteínas que presentaba un pico de absorción característico a 450 nm; este evento marcó el inicio de la impresionante aventura por conocer la función y naturaleza del sistema enzimático de citocromo P450 (CYP450), enzimas que catalizan la oxidación de más del 90 por ciento de compuestos exógenos en mamíferos. Su aparición en la naturaleza ocurrió con los primeros organismos, ya que no sólo se ha descrito su presencia en bacterias como Pseudomonas putida, en donde participa en el metabolismo del alcanfor, sino en prácticamente todos los grupos de la clasificación biológica actual; a la fecha se han descrito más de 766 genes distintos y la lista sigue en aumento: se conocen 57 genes en humanos, de los cuales 15 están identificados como importantes en el metabolismo de xenobióticos, 17 en el metabolismo de compuestos endógenos y de los restantes se desconoce su ubicación y función (CYP450 huérfanos); en el ratón se han descrito 102; 74 en C. elegans y más de 200 en algunas variedades de plantas.


Fig. 1 Pico de absorción característico de CYP450, en microsomas hepáticos de rata, reducidos con ditionita de sodio y unidos con monóxido de carbono

A la fecha se ha obtenido gran cantidad de información sobre el sistema de CYP450. Estas enzimas se ubican principalmente en la membrana del retículo endoplásmico liso, pero también pueden encontrase en mitocondria, envoltura nuclear, aparato de Golgi y en membrana plasmática; existen formas solubles en bacterias, las cuales se han utilizado para la investigación de sus estructuras por cristalografía y en modelos computacionales, para la investigación de interacciones con sustratos e inhibidores, y mecanismos enzimáticos. Cada isoforma de CYP450 puede presentar diferencias en abundancia y expresión entre tejidos; cada una posee diferente secuencia de aminoácidos, conformación espacial y ambiente hidrofóbico, y su afinidad y velocidad de reacción varía con cada uno de sus sustratos; estos aspectos también pueden verse afectados por factores extrínsecos o intrínsecos de los organismos.

CYP450 cataliza reacciones de mono-oxigenación de una gran variedad de compuestos químicos en reacciones conocidas como de fase I que resultan en la “activación” de los compuestos, lo cual favorece la acción de los medicamentos, por lo cual, CYP450 ocupa un papel central para la industria farmacéutica que invierte aproximadamente 170 mil millones de dólares al año en el desarrollo de profármacos y fármacos; parte de los protocolos de prueba incluyen el estudio de los perfiles metabólicos por CYP450 en diferentes tejidos, tanto in vitro, in silico, como en modelos animales y en humanos, mucho antes de que el medicamento alcance el mercado. De esta manera, se espera llegar a diseñar medicamentos que sean activados en los tejidos específicos donde se desea que ejerzan su efecto, y en donde actúan isoformas de P450 específicas de ese tejido o tumor, cuando se trate de medicamentos contra el cáncer. En estos procesos muchos de los cuales pueden durar años, también se realizan pruebas sobre los posibles efectos adversos de los fármacos sobre la salud. En esta misma línea de investigación pueden analizarse los posibles efectos adversos debidos a la activación de contaminantes ambientales, tóxicos y carcinógenos que entran al organismo, provenientes del ambiente y en este punto nos adentramos al campo de la Toxicología. La mayoría de las substancias químicas que entran al organismo son de naturaleza hidrofóbica y requieren de procesos de desintoxicación que los hagan polares para facilitar su excreción. Este proceso de biotransformación consta de tres fases: la fase I consiste en reacciones de oxidación y reducción que introducen una función química al xenobiótico para entrar a fase II. La fase II toma los metabolitos de fase I y los conjuga con otras moléculas como azúcares, sulfatos y tioles, lo que otorga una gran polaridad al xenobiótico. La fase III es el proceso de eliminación donde los metabolitos del xenobiótico original son expulsados de las células y los tejidos para pasar a la orina o a las heces fecales.


Fig. 2 Diferentes factores intrínsecos y extrínsecos a un organismo, pueden afectar la expresión de distintas isoformas de CYP450.

Las enzimas de la superfamilia de CYP450 representan el 70-80% de las enzimas de fase I y aunque su principal función es la de empezar con el proceso de desintoxicación, también pueden producir metabolitos altamente reactivos, los cuales pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas como proteínas y ADN, conocidos como aductos, iniciando procesos mutagénicos que guardan relación con la carcinogénesis.

Varios compuestos con potencial carcinogénico, son bioactivados por CYP450, es más, son conocidos como pro-carcinógenos, pues requieren de una transformación metabólica para ser capaces de reaccionar con macromoléculas. Ejemplos de estos compuestos son: el benceno (presente en las emisiones de automóvil) el cual es metabolizado por la isoforma CYP2E1 y que se ha relacionado con incrementos de leucemia; el benzo(a)pireno (presente en humo de cigarro) el cual es metabolizado por CYP1A1 y que se asocia con cáncer de pulmón y la aflatoxina B1 (presente en granos como el maíz o el cacahuate contaminados con hongos del género Aspergillus flavus), la cual es metabolizada principalmente por CYP2A6 y es uno de los más potentes hepatocarcinógenos conocidos. Otro aspecto de importancia toxicológica, es que las enzimas de CYP450 son polimórficas, lo que quiere decir que entre los individuos se presentan pequeñas diferencias estructurales que pueden aumentar o disminuir su actividad, estas diferencias en las enzimas de CYP450 podrían explicar el por qué los individuos portadores de esos polimorfismos son más o menos sensibles a la exposición a un xenobiótico.

Además de su participación en la activación metabólica de xenobióticos, CYP450 también es considerado una fuente importante en la producción de especies reactivas de oxígeno como el radical superóxido (O2-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2), por desacoplamientos en la transferencia de electrones en su ciclo catalítico; estas especies reactivas también pueden producir daño en lípidos, proteínas y ADN, contribuyendo a desestabilizar el funcionamiento celular por la producción de aductos en proteínas y ADN.


Contribución estimada de distintas isoformas de CYP450 de humanos en el metabolismo de una gran variedad de fármacos.

Dentro de un área de exploración más reciente se considera el papel que ocupa CYP450 en múltiples procesos endógenos, como la síntesis de hormonas esteroideas, así como en el metabolismo del colesterol. En 1995, Nebert propone un papel fundamental de CYP450 en la regulación de la homeos-tasis celular, ya que se ha propuesto que este grupo de enzimas es sumamente impor-tante para mantener los niveles basales de una gran cantidad de compuestos endógenos. En el metabolismo del colesterol, CYP450 realiza las transformaciones necesarias para producir ácidos biliares; estas transformaciones modifican al colesterol para formar un compuesto con grupos polares que le confieren una función de detergente (ácido biliar), esta actividad es crítica para el organismo, como se ha demostrado en la anormalidad genética producida por una mutación en CYP27A1, la cual puede causar una disminución de la conversión del colesterol, provocando un desorden gené-tico llamado xantomatosis cerebrotendinosa, la cual provoca ateroesclerosis y daño neuroló-gico. Esta enfermedad es tratada con ácido cólico, restaurando el nivel de ácidos biliares e im-pidiendo la formación de inter-mediarios tóxicos. La testoste-rona, los estrógenos y la corticosterona también pueden ser metabolizados por varias isoformas de CYP450, entre ellas CYP17A1. CYP19A1 participa en la transformación de esteroides androgénicos; una mutación en CYP19A1 puede provocar un exceso de andrógenos, causando una virilización en mujeres y una hipervirilización en varones.

El sistema de P450 también parece ser importante en procesos inflamatorios, por ejemplo, participa en el metabolismo del ácido araquidónico y sus derivados como los leucotrienos y tromboxanos. El ácido araquidónico puede ser metabolizado por varias familias de CYP450 (CYP1, CYP2, CYP3, CYP4). Este es un ácido graso poli-insaturado de 20 carbonos y es un componente esencial de las membranas biológicas. También es un precursor de los eicosanoides, los cuales actúan como hormonas parácrinas. En nuestro laboratorio determinamos que la histamina, una amina biogénica importante en la regulación de las respuestas inflamatoria e inmune, en la proliferación celular y con función neurotransmisora, es metabolizada por CYP2E1 en hígado de rata, y que a su vez, tiene un papel inductor de CYP1A1 y la misma CYP2E1. El papel del sistema de P450 en los procesos inflamatorios ya había sido sugerido en diversos estudios sobre parasitosis hepáticas por Taenia taeniformis, Fasciola hepatica y Opistorchis viverrini en los que se detectó inducción de isoformas de P450 (cyp2a5 en ratón y CYP2A1, CYP1A1 y CYP2B1 en rata), y se encontraron efectos similares debidos a una hepatectomía parcial. A medida que se avanza en el estudio de este complejo sistema enzimático se descubre que su papel en el organismo es de suma importancia, por todos los procesos en los que participa, y se revela que la variedad de sustratos que pueden ser transformados por unas cuantas decenas de estas enzimas es tan amplio que prácticamente son capaces de lidiar con cualquier compuesto químico al que se enfrente el organismo en el presente y quizás en el futuro, aunque no hay que olvidar que el resultado de esa transformación no siempre es benéfico para la salud.

Bibliografía:
Dávila-Borja VM, Belmont JA, Espinosa JJ, Moreno-Sánchez R, Albores A and Montero RD (2007). Arch Toxicol in press. DOI 10.1007/s00204-007-0202-9.
Kirby GM, Pelkonen P, Vatanasapt V, Camus AM, Wild CP, Lang M (1994). Mol Carcinogen 11: 81-89.
Montero R, Serrano L, Dávila VM, Ito A, Plancarte A (2003). Mutagenesis 18:211-216.


Artículo publicado en Gaceta Biomédicas, abril de 2007.
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